http://staff.ustc.edu.cn/~xjwu/teaching/00-%D0%F2%D1%D4.pdf
http://juang.bst.ntu.edu.tw/BC2008/slides/Cellx1.htm
大爆炸 所放出的無數基本粒子組成質子與中子，後者開始組合與堆疊，並加上電子成為原子。最簡單的原子是由一個質子 (帶正電) 與一個電子 (負電) 所組成，就是最小的氫原子，是唯一沒有中子的原子。
各種基本粒子中，若由生物化學或有機化學的觀點看來，電子的特性最為奇妙，是一種到處遊走的基本例子。它是繞在原子外頭的帶負電粒子，而兩個原子間的鍵結要靠電子組成配對；因為原子或分子的最外層電子都要有一定的數目，以便維持穩定的狀態。許多具有高能量的分子，其能量是貯藏在某些電子上。
念有機化學或生物化學一定要掌握住電子，電子幾乎是所有有機或生化反應的唯一主導因素。在一個原子中，只有電子能夠自由出入，或者遊走在不同原子之間。物質的化學變化，完全決定於電子的操作。
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生物化學基礎 Biochemistry Basics 2008
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生化 第一部份範圍包括 [1] 各種基本分子，以及 [2] 應用這些基礎的酵素部份。我們將由生命起源開始，探討最早的分子如何產生，接著如何演變成生命形式。這可能是令人驚嘆的旅程。細胞與分子一節，可以說是整個生物化學的鳥瞰，對瞭解我們的前世今生，以及探討生命是什麼，有極大的催化作用。每一個部份都是先解析構造，再由構造理解其性質，二者可說是一體之兩面，修習生化請勿忘記此點。
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第一章 的三個主題，都是非常基本的生物現象。首先以分子角度說明生命如何開始，產生最原始的細胞；接著跳到今日的細胞形式，但並不詳細說明；最後看到細胞內的主要成份 – 水，水分子與酸鹼度的關係，以及影響生化現象最重要的『二級鍵』。
生命的源起一節，由大爆炸開始，描述所釋出的基本粒子聚集成原子，原子再組成小分子，小分子自行組合成大分子，這些巨分子居然會複製自己，開始攝取環境的物質來繁衍，進而獨霸環境。 最早的巨分子可能是 RNA，它以簡單的複製機制，形成地球最原始生命的開端 (但還不是生命形式)。幾種分子聚成最早形式的簡單細胞，經過 漫長 (？) 的演化，細胞越來越複雜，有了細胞核等胞器，功能更為強大，並且組合幾種細胞變成多細胞生物，開始有了具體形象。這整個細胞的演化過程，我們只大略帶過，但從生物化學的觀點，重點說明三種巨分子在生命演化上的角色。
最後要說明水在這個生物化學世界上的巨大影響，水無所不在地參與所有生化反應，決定溶液的酸鹼度，組成細胞的大部分。同時各種分子之間的結合，是以一類非常細膩的微弱力量來達成，這些力量都很小，但卻是構成生命活動的最主要根本。
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據說 整個宇宙在最早的時候，空無一物；只有一顆小球體，質量密度之高，不可思議。在宇宙開始的那一剎那，這個小球體爆炸開來，釋出其中所含的物質，就是無數的基本粒子，是我們目前所知的最小粒子。此一爆炸使得整個宇宙充滿各種基本粒子，渾沌不堪；然而，基本粒子很快開始進行組合，幾種不同基本粒子分別組成質子、中子等，後者再組成原子、分子，一路進行著『組合』的工作。這就是生物化學開講的故事主軸，也是生物化學的終極源起。
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大霹靂 放出基本粒子，整個宇宙成為渾沌狀態，開始『組合』的過程。 基本粒子先聚合成質子、中子，後者再組合成最簡單的幾種原子，進而聚合反應成較重的原子，整個宇宙漸漸放晴，並且開始形成星系、星體。再過約一百多億年，宇宙逐漸形呈目前的狀態，星球銀河等是以類似肥皂泡的樣子，不均勻地散佈在宇宙空間。 你將會發現，這種『組合』的主題一直延續下去，由原子、簡單分子到巨分子，然後一起組合成生命形式，並且複雜化而達成有如今日地球上的多樣性世界。
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大爆炸 所放出的無數基本粒子組成質子與中子，後者開始組合與堆疊，並加上電子成為原子。最簡單的原子是由一個質子 (帶正電) 與一個電子 (負電) 所組成，就是最小的氫原子，是唯一沒有中子的原子。
各種基本粒子中，若由生物化學或有機化學的觀點看來，電子的特性最為奇妙，是一種到處遊走的基本例子。它是繞在原子外頭的帶負電粒子，而兩個原子間的鍵結要靠電子組成配對；因為原子或分子的最外層電子都要有一定的數目，以便維持穩定的狀態。許多具有高能量的分子，其能量是貯藏在某些電子上。
念有機化學或生物化學一定要掌握住電子，電子幾乎是所有有機或生化反應的唯一主導因素。在一個原子中，只有電子能夠自由出入，或者遊走在不同原子之間。物質的化學變化，完全決定於電子的操作。
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氫原子 模型很清楚看到中央的質子，以及繞在外圍軌道上的電子。
若兩個氫原子融合起來，則有兩個質子與電子，就成為氦原子。然而兩個帶正電的質子會互相排斥，因此氦原子核必須加上兩個中子。如此氫原子之核融合就產生大量熱能，也就是目前太陽最主要的活動。原子如此融合下去，原子核因此越來越大，造就了整張週期表上面的百餘元素。
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原子 以核融合反應產生更大的原子，如此衍生了整個宇宙各種大大小小的原子家族，全都可排到週期表上。週期表除了把各種化性相似的原子排隊之外，還可以預測將會有什麼樣的重原子會出現。週期表的『偉大』之處，就是這張表適用於全宇宙，整個宇宙都是由週期表上的各種原子所組成。
各種原子因為所含電子的數目不同，因而有相異的化學性質；原子或分子的行為，完全決定於所含最外圍電子數目，具有相同外圍電子數的不同原子，會有相似的化學性質。至於外圍電子數目如何影響化性，在普通化學或有機化學已經非常精彩地交代過；整個有機化學可說是某原子攻擊 (或被攻擊) 另一原子的故事，而武器就是電子。
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碳 的質子數目有 6 個，則其外圍的電子也有 6 個。第一層電子軌道最小，只能容納兩個電子，碳因此多出了 4 個電子 (6 -2 = 4)，必須移到第二層軌道。
第一層軌道很單純，就是一個球形軌道，稱為 1s (spherical)。第二層軌道比較大，因此除了有一個稍大的球形軌道 2s 外，還有三個位於 x, y, z 軸線上的 p 軌道，總共有四個。量子力學觀察告訴我們，每個軌道最好能有兩個電子，這樣有最安定的能量狀態。因此，碳原子的第二層軌道理論上要有 8 個電子，但實際上只有 4 個。
到週期表去看，第二層真正佔滿 8 個電子的是氖 (Ne)，氖總共有 10 個電子，扣除 1s 佔掉兩個電子，剛好剩下 8 個電子在第二層，分別佔住 2s 及三個 p 軌道，每個軌道有兩個電子，非常安定，因此氖不太會進行化學反應，是『鈍氣』的一員。
同一層軌道上的各電子，會混合起來再平均形成新軌道，稱為混成軌道。
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碳 原子外層的 2s 及三個 p 軌道有另一種排列方式，稱為『混成軌道』。
混成軌道就是把上述的 s 及 p 軌道混合，重新組成四個形狀相似，且平分在空間四個角落的 sp3 軌道；以能量來說，這樣的安排可能最有利。而碳原子外圍的 4 個電子，分別安置在每一個 sp3 軌道，都還是『單身』，非常渴望接受另一個電子，來滿足兩個電子的最安定狀態。
這時，宇宙間最多的氫原子，因為只有一個電子，很容易對碳提供一個電子，兩者一起共用這兩個電子，就形成了 C-H 共價鍵。而碳有 4 個 sp3 軌道，可與 4 個氫原子鍵結，形成 CH4 的分子形式，就是甲烷。碳原子也可與另外 4 個碳結合，如此由純碳所構成的原子晶體，其構造非常堅固完美，就是鑽石；由鑽石所表現出來的物理、化學特性，應該可以理解碳原子 sp3 的理想立體鍵結能力，這也會在蛋白質的構造上，發揮其重大影響。
除了碳之外，很多較輕的原子，也喜歡以 sp3 的混成方式存在。
問題：請依照此例，畫出氮 (7) 與氧 (8) 的外層軌道與電子分布，並且指出它們如何與氫結合成分子。
碳的 sp3 混成軌道為四面體，是把所有四個軌道全部混合，但碳也可以只混合 2s 及兩個 p 軌道，就是前面一頁的 sp2；因為只有三個軌道混合，因此是平面的三角形。那剩下的一個 p 軌道跑去那裡？它還是原樣存在，但通常都要與其他原子的 p 電子鍵結，才能穩定。
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回到 宇宙形成，焦點在地球。
約五十億年前，在太陽系形成過程中，一些如地球的行星，漸漸由塵埃聚合成星體。當星體越來越大，自轉所產生的重力也越來越大，吸引了更多的小行星飛到地球來，而每次的撞擊都產生了巨大的能量，長久的撞擊使地球漸漸溶解。撞擊地球的大量小行星，攜有很大比例的水分，水分因高熱而蒸發，散到地表。但因水蒸氣無法逃離地心引力，在地表形成蒸氣雲，越堆越厚，終於凝聚成雨，開始下起地球上的第一場大雨。大雨除了使地殼表面冷卻，造成巨大的海洋，同時也使天空放晴。在原始的大海中，沒有任何生物，極高的溫度中溶解有各種樣式的大小分子，被科學家想像成原始的『濃湯』，開始了演化並孕育生命形式。
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地球 原始濃湯裡，可以想像充滿了一些『基本小分子』，例如甲烷、氨、水分子等；而這三種分子剛好是碳、氮、氧三種原子，分別以氫原子填滿其外層軌道所得。連同其它的常見小分子，在高溫、高能量下反應，很容易產生生物常見的有機分子，例如單醣、胺基酸、核苷酸等『單位小分子』。這個可能性，可在試管中再現，就是 Miller 有名的實驗。
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Miller 把一些簡單的小分子，如甲烷、氨、氫氣等，密封在一真空玻璃球中，並模擬地球早期的高溫、溼熱狀態，同時也以電擊、放電供應能量。數日後，原本透明的玻璃球，開始出現不透明的深色物質，收集分析其成份後，發現有很多胺基酸，以及核酸的鹼基，這些都是組成蛋白質與核酸的單位小分子。
這個實驗的意義是，在早期的地球上，一些簡單的基本小分子，可能直接反應成為單位小分子，後者則可組成生命所需要的巨分子，如蛋白質與核酸。
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Miller 後來也提出一個想法，發現五個單位的 HCN 分子 (基本小分子)，加以能量催化反應，可能形成核酸中鹼基之一的腺嘌呤 (單位小分子)。相當有趣的是，HCN 對生物細胞是劇毒，沒想到可能是孕育生命分子的重要源頭。
(其實也沒有什麼大不了的事，已發現屬於劇毒的 NO, CO 等小分子，都在動物細胞的神經傳導上，扮演傳導物質的重要角色。)
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核酸 除了鹼基之外，還要有一個五碳醣的骨架，以便把一個個鹼基連接成長串。五碳醣在早期的濃湯中也許還不易找到，但是以較為簡單的甘油可以方便的替代之，甘油因此可能就是形成早期核酸骨架的分子。
如此，核酸為了有效貯藏信息，其長鏈分子可大略分成兩部份：(1) 以鹼基的序列來記錄信息、(2) 以多醣骨架連結這些鹼基。
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這時 有些分子『發明』一些聰明的把戲，蒐羅各種單位分子，並依幾個簡單的規則，結果是可以大量複製自己，漸漸在原始濃湯中壯大。複製分子的第一個把戲，就是把單位小分子一個一個連結成長串。這並不難，很多分子都可以經由 脫水反應，兩兩連結起來；例如，胺基酸、單醣類、核苷酸等，都是經由脫水產生蛋白質、多醣類、核酸等巨分子，在後面的課程中，一定要注意其脫水反應是如何進行的。
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第二個 把戲是兩個單元分子間的專一性配對，以核苷酸最擅長此一技巧。若當時的原始濃湯中已經有豐富的 A, U, C, G 四種核苷酸，則 A 與 U 或 C 與 G 之間，可以因為化學鍵的吸引，產生了專一性的配對。
上圖兩對鹼基之間是以氫鍵結合，而氫鍵有方向性。由氫鍵數目以及其方向性的不同，A 只能與 U 配對，而 C 只能配 G。
不論 DNA 或 RNA 中的核苷酸，都可以遵循如此的規則；而 RNA 中的 U，等於是 DNA 的 T。一般相信，在地球初始濃湯中，應該是只有 RNA，而 DNA 是演化後來的產物，這段故事將在後面敘述。
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利用 上述兩個把戲，核酸分子就可以用來複製自己。首先是各種核苷酸 (單元分子)，依照第一個把戲把自己連結成一長串巨分子，然後用第二個技巧開始由濃湯中找尋配對，並且一一連結起來，則所配對出來新的巨分子序列，剛好與原來的分子序列互補 (模版)。
接著以這條互補分子為模版，同樣依照第二個把戲開始配對、連結，則所生產的巨分子序列，將會與第一條分子一模一樣，可說是其副本。若移除此一副本，同法以上述模版再度配對與連結，將可產生第二、第三、第四 ….副本，就是大量複製原來的分子。
◆ 基因如何轉錄並轉譯出蛋白質 (以動畫呈現整個 Central Dogma 的流程)
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RNA 以上述的兩個把戲複製自己，並且開始分子自身的演化；演化是因為改變了分子上的核苷酸序列，而此序列可能會影響該分子的構形，構形會決定分子的功能，擁有適當而強大的功能性，將有利生存機率。例如，若有一分子具有催化能力，可增加分子複製效率，則將大大增加其生存優勢。
RNA 分子不但有複製的機制，也因為可形成適當的構形 (為什麼？)，因此地球上最早出現的巨分子很可能就是 RNA，這個理論稱為 RNA World。
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最早 的核酸，可能還沒有目前 DNA 或 RNA 的成熟形式，也許可用簡單的胜肽鍵把各個鹼基連結起來 (PNA)，或者使用六碳醣為骨架 (p-RNA)，而非五碳醣。但無論使用何種骨架，其目的都是把鹼基一個一個串連起來，可以進行複製。前述的甘油骨架，也很有可能被最早的核酸所使用。
問題：你能否以甘油為骨架，畫出可能的核酸構造。
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若 上述的巨分子一直不斷複製，則不同序列的同類巨分子之間，就會發生競爭現象，互相搶奪複製的原料 (鹼基)。 此時，若有某巨分子演化出優勢策略，就可能優先生存下來。例如，可納入蛋白質分子，此蛋白質可以加速分子複製，執行最原始的催化作用 (最早的酵素？)。若進一步再發展出簡單的細胞膜，把巨分子及蛋白質的優良複製系統，包圍在一原始細胞膜中，有效而安全地複製該巨分子，可能就是最原始細胞的起源。
再來，此一原始細胞可能發展出一種蛋白質合成系統，可以自行有效地在細胞內把胺基酸一一連結起來，並且利用核酸上面的鹼基序列為密碼，來指導胺基酸的序列，合成出正確的蛋白質種類。
蛋白質的引入，使細胞的功能大大提升。例如在核酸複製中，當一個個鹼基 (核苷酸) 連結起來時，若在三度空間的細胞中自由進行，其效率將不會太好，因為各種材料要碰撞在一起才能有效連結。假若能有一個類似桌面的分子，抓住已經合成好的長鏈，再一一接上核苷酸，則效率將會大增。這種桌面以蛋白質最適任，因為蛋白質可組成特定的構形，甚至發展出催化連結的反應。
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像 上述原始細胞的形成，要先有一簡單的細胞膜，並且形成空心球體，這並不難達成。在實驗室中可以很容易製作：在一水溶液中，加入一些具有雙極性的脂質分子，後者可能在水溶液表面形成一層脂質薄膜；若加以能量攪拌，則此薄膜可形成小油滴；若把能量加大，以超音波震盪，則脂質分子可能兩兩以非極性的尾巴接觸，極性頭部向外，形成一個中空球體，非常類似早期的細胞膜。這種中空球體可以裝入各種物質，目前在醫藥或研究上使用相當多，稱為 liposome (微脂體)。
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早期 細胞的形成，簡單來說，就是把核酸裝入一個細胞膜的球體中，或許連帶裝有若干蛋白質。其實，現今所存在著的某些病毒，與這種早期細胞的可能形態，非常類似。
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大體來看 細胞的演化過程，可能是先有可進行自我複製的 RNA 為遺傳物質，然後加入蛋白質作為其複製的催化幫手，最後 RNA 把它的遺傳信息轉由 DNA 來攜帶並貯藏，而由 RNA 專責蛋白質的合成工作。
到底是何種原因、何種機制，使得原來以 RNA 為主體的複製系統，變成以 DNA 為主？目前沒有人確實知道原因。但法國科學家 Patrick Forterre 提出，可能是某類 RNA 病毒，在其演化過程中，開始採用 DNA 作為貯藏遺傳信息的工具，比較能夠穩定而忠實地傳遞遺傳密碼，因而造成如此巨大的改變。
■ 請參閱 Nature (2006) 439: 130 有關病毒可能創造 DNA 的假想。
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DNA 先經轉錄把信息傳給 RNA，然而 RNA 要如何轉成蛋白質？
RNA 的序列是轉譯成蛋白質的訊息 (mRNA)，每三個小單位成為一個密碼 (例如上面的第一個密碼 AUG)。另外，需要一種專門用來運輸胺基酸的 tRNA，每種胺基酸都有其特定的 tRNA，這群 tRNA 的一端接著其特定胺基酸 (如 Met)，另一邊則是反密碼 (如 UAG)，會與 mRNA 上面的密碼互補接合；如此就可按照 mRNA 上面的密碼，利用 tRNA 把對應的胺基酸一個一個接上去。當兩個胺基酸被帶到一起時，核糖體上面的 rRNA 就會把這兩個胺基酸連接在一起 (向右箭頭)。
可以說核糖體是把 mRNA 翻譯成蛋白質的翻譯機，而 tRNA 是翻譯時的最重要界面，直接把 mRNA 密碼轉換成胺基酸。胺基酸一個一個接上去，tRNA 任務完成後就獨自離開，漸漸形成蛋白質的長鏈。蛋白質的長鏈形成，最後脫離製造蛋白質的核糖體。
◆ 基因如何轉錄並轉譯出蛋白質 (以動畫呈現整個 Central Dogma 的流程)
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當合成 足夠的蛋白質後，通常這條帶有重要遺傳信息的 mRNA 就很快被銷毀。在真核細胞內，對 RNA 的存在是非常敏感的，尤其是『雙股』的 RNA，可能因為太像 DNA 了，而且還帶有遺傳信息，因此細胞會啟動很複雜的機制，以便徹底消滅這種雙股 RNA，稱為 RNAi (RNA interference)，到核酸時會再說明。
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Central Dogma 發生在原核及真核細胞中，可說是所有生物細胞必定遵循的基本生命法則。只是真核細胞的整個流程，比原核細胞稍微複雜；而兩者的主要差異，在於細胞核的有無，也因此在各自的基因表現上，有不同程度的調節控制手法。
原核細胞好像單身宿舍，吃飯睡覺全在一間小房間中進行，一切快速、經濟、有效，也沒有複雜的規矩；而真核細胞好像住三房兩廳的房子，有隔離的臥室 (細胞核)、客廳 (細胞質)、廚房 (粒線體)、浴廁 (溶脢體)、走道及樓梯 (內質網)、玄關 (高爾基體) 等，住起來較舒服，但是打掃運作較繁複，而且規矩可能很多。
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Central Dogma 看來十分完美，細胞內的各種大小分子依此法則，從此過著幸福快樂的日子。然而，事實並非如此，反倒較像是上演一場宮廷鬥爭好戲。
負責遺傳信息的 DNA 把基因密碼原原本本地傳給了一群 RNA，這些 RNA 分子可分成三大類，其中的 mRNA 把 DNA 密碼忠實抄錄下來，在 rRNA 上面依照密碼序列，由 tRNA 一個一個把胺基酸連接起來成為蛋白質。所合成出來的蛋白質，就是細胞內的高效率工作機器，負責細胞所有生理現象的營運。
請注意 mRNA 分子上帶有 DNA 基因的正確密碼，是非常寶貴的資訊。因此 DNA 當然對所有 mRNA 懷有極高度警戒，萬一帶有重要基因密碼的 RNA 漏出細胞外，並為另一競爭細胞所擄獲，則此對手可以馬上擁有此基因，很快取得相同優勢。因此，在細胞內外，充滿了一類酵素 (RNase) 負責水解 RNA，特別是 mRNA 在使用完畢之後，馬上會被 RNase 降解清除。若是原為單股的 RNA，膽敢變成像 DNA 的雙股形式，更會引發一系列的消滅行動，啟動整個 RNA 干擾機制，徹底把這種雙股 RNA 消滅乾淨。
DNA 如此多疑地警戒 RNA，並不是沒有道理。因為，在很早期的細胞中，負責攜帶遺傳信息的分子，可能就是 RNA。也就是說，RNA 可能是早期細胞的主宰分子，在演化過程中『讓位』給 DNA，因而變成由 DNA 來負責遺傳信息的傳遞，並且指導 RNA 以及蛋白質的合成，控制整個細胞。 RNA 也可能是被 DNA『篡位』，變成努力生產蛋白質的中間奴隸，做完蛋白質後馬上被處死，以免把重要的遺傳信息漏出去。
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本圖 由最開始的大爆炸，經過原子、分子的形成，到巨分子的產生，以及原始細胞的出現，做一個全面的整理。巨分子的出現，是一件重要的事，而核酸及蛋白質分別負擔兩種不同的任務，核酸是信息的傳遞，以便能夠正確地繁衍下去；蛋白質則依核酸上面的信息製造出來，可以執行有利於核酸繁衍的種種生物功能。此二者的共同合作，加上一個由脂質所組成的細胞膜，造就了最原始形態的細胞。
到目前沒有任何直接證據可以完全支持以上的說法，通常都是以後來觀察到的現象，去回推地球生命的開端；因此有關生命的起源一直是個很大的爭議，也無法重複生命誕生的實驗。可能的辦法就是時光倒流，回到數十億年前去看早期地球，不過這純屬想像。另一較為可能的方法是，去外星世界找一個類似地球的初生行星，觀察它如何產生生命，如何演化， 但目前也無法做到。
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本網頁最近修訂日期： 2008/02/10
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