神经元不同位置的膜区电位不同，由于这种电位差异导致离子电流在神经元内部的流动。神经元内部的介质具有阻力作用，对于神经元的多房室模型，不仅每个房室内部具有电阻，相邻房室间离子传递也具有阻力作用
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海马神经元胞体－树突模型的耦合
对放电模式影响的仿真研究1
刘 婷，田 心
天津医科大学生物医学工程系，（300070）
E-mail: tianx@tijmu.edu.cn
摘要：
本文采用海马胞体-树突放电模型研究胞体与树突间的耦合对神经元放电模式的影响。对两房室模型分别注入胞体电流、树突电流、同时注入胞体和树突电流，改变耦合电导的大小对两房室的放电进行仿真，仿真结果表明胞体-树突两房室模型之间的耦合系数对神经放电模式具有直接影响作用。
关键词：
胞体-树突两房室模型；耦合电导；节律放电；爆发放电
1
引言
海马是与记忆功能有关的重要脑区，海马区神经元和神经元群体的放电模式与大脑记忆功能密切相关
[1~4]。近年来，在对神经元放电信息研究的基础上，进而研究在各个层次上神经信息的处理和整合是记忆功能机制研究的重要方向之一。单个神经元放电的研究是研究神经电生理活动的基础，因此单个神经元放电的建模与仿真是至关重要的。1952年，Hodgkin和Huxley首次提出了描述神经细胞膜动作电位产生和传导的H-H模型，该模型描述了可兴奋细胞膜K＋离子和Na＋离子电流对动作电位的影响[5]。此后，在H-H模型的基础上，关于神经元放电模型的研究得到了很大的发展。例如1995年Chay提出了考虑Ca2+离子对神经元膜动作电位影响的模型[6]。但以上模型都是一个房室的整体模型，没有考虑神经元之间的突触传递功能；另一方面，神经元膜电位在神经元不同位置上变化很大，尤其在树突和轴突上，电位变化更大。针对以上问题，1991年Traub等人根据海马区神经元特征提出了包含19个房室神经元放电的电缆模型[7]。虽然Traub的19房室模型可以描述在神经元细胞膜上不同位置的电位变化，但模型参数过多，计算繁琐。1994年，Pinsky等人提出了简化的胞体-树突两房室模型，在不影响仿真结果的条件下将变量减少至8个，大大降低了仿真时的计算量。
在本文中应用胞体－树突神经元两房室模型，研究对不同房室注入电流时耦合电导
gc对胞体和树突两房室之间信号传递的影响，进而研究gc对神经元放电模式的影响。Pinsky等人应用该两房室模型研究了神经元的爆发性放电[8],本文在以上研究的基础上，进一步研究了耦合电导gc对海马区神经元多种放电模式的影响，计算了耦合电导gc的变化范围内对应的不同放电模式。本文的研究将为进一步研究耦合电导gc与神经元之间突触传递的可塑性打下了基础。
2
胞体－树突两房室模型
本文应用树突
-胞体两房室模型，在Matlab仿真平台上进行神经元放电的仿真。
2.1
海马区神经元胞体－树突模型
根据海马区锥体神经元不同膜区电位不同的特点，参照
Traub模型的思路，本文采用Pinsky等人建立的由胞体和树突组成的两房室神经元放电模型，模型的结构简图如图-1所示。
图
1胞体－树突两房室模型的结构示意 [8].
Vs (Vd )
分别为胞体（树突）的膜电位；Is (Id) 为注入胞体（树突）的电流强度；胞体包括两类离子电流：Na＋离子电流和整流延时K＋离子电流；树突包括三类离子电流：Ca＋离子电流，钙激活K＋离子电流和超极化后K＋离子电流；gc 为耦合电导。
在
Traub的19房室模型中，引起快峰值电位的Na+离子电流和整合K+离子电流主要存在于胞体和近胞体的树突，Ca2+离子电流和Ca2+调节电流主要存在于远离胞体的树突部分，据此，Pinsky等人将胞体及近胞体的树突部分设定为胞体房室，而树突房室为远端树突部分，从而达到了简化模型的目的。胞体-树突两房室模型的动力学特征可由以下数学式描述[8]
psIsVdVpcgnsVDRKIhsVNaIsVLeakIdtsdVmC
/))(/(),(),()(+−−−−− (1)
)1/()))(1/((c)Ca,,(),(),()(
pdIdVsVpcgdVCKIqdVAHPKIsdVCaIdVLeakIdtddVmC−−−−−−−−− (2)
其中，
Vs和Vd分别为胞体和树突的膜电位（mV）；Is和Id分别为胞体和树突的注入电流(μA/cm2)；Ca为树突中的Ca2+离子水平（无量纲）；gc为胞体和树突间的耦合电导；p为胞体所占整个神经元的膜面积比。
2.2
模型中各参数的生理意义
在本节中，着重说明以上模型中主要参数，尤其是耦合电导的意义，以此理解
gc的变化影响
神经元放电模式的机制。
（
1） 耦合电导gc
耦合电导
gc是胞体-树突模型中的关键参数，它影响着胞体和树突之间的信息传递。
神经元不同位置的膜区电位不同，由于这种电位差异导致离子电流在神经元内部的流动。神经元内部的介质具有阻力作用，对于神经元的多房室模型，不仅每个房室内部具有电阻，相邻房室间离子传递也具有阻力作用。对于房室长度和直径相等的相邻房室来说，耦合电导
g可通过加载钳制电压利用欧姆定律求得。但在本文中，胞体和树突并不是严格生理意义上的胞体和树突。在文献[8]中，Pinsky等人首先经过理论计算得出耦合电导gc≈0.18mS/cm2。但此水平的耦合电导不足以引起神经元的爆发放电。Pinsky等人又经实验，研究了当在胞体加载3ms电压为0～100mV的钳制电压时树突对该刺激衰减最小时的gc值，即gc≈2.10mS/cm2。因此，在Pinsky等人的研究中，耦合电导取值为gc≈2.10mS/cm2，选取该值主要为了研究海马区神经元的爆发性放电模式。为了广泛研究gc与神经元放电模式的关系，在本文中选取gc的变化范围为（0,∞）。
（
2） 离子电流
根据文献
[8]，胞体中包含两类引起快Na+峰值电位的电压依赖性电流：内向Na＋离子电流（INa），其失活（inactivation）变量为h；外向整流延时K＋离子电流（IKDR），对应于激活变量n。树突中包含三类电压依赖性电流，即内向Ca２＋离子电流（ICa），其激活变量为s；Ca离子激活K电流（IKC）正比于激活变量c；以及超极化后（afterhyperpolarization, AHP）K离子电流（IKAHP），激活变量为q。
对应于各离子电流的激活（失活）变量（
h, n, s, c, q），按公式（3）变化，
yyydtdy
τ
/)(−∞= (3)
树突中的
Ca2＋离子浓度变化为
CaCaIdtdCa
075.013.0−− (4)
本本文中采用
4阶Runge-Kutta 法求解上式对神经元放电模式的仿真。本文中所有电位值以参考电位VRef＝–60mV为基础，选取模型的参数初始值为：Vs=-4.6mV；Vd=-4.5mV ；反转电位分别为VNa=120mV；VCa=140mV；VK=-15mV；VL=0。 各离子电流激活（失活）变量分别为h=0.999；n=0.001；s=0.009；c=0.007；q=0.010 ；Ca=0.2。各离子通道的最大电导（单位：mS/cm2）分别为：Lg=0.18；Nag=30；DRKg−=15；Cag=10；AHPKg−=0.8；CKg−=15。膜电容为3μF/cm2。
3
仿真结果
本文在给定胞体
-树突模型：(1)胞体输入；（2）树突输入；（3）胞体和树突共同输入的条件下，仿真了节律性放电和爆发性放电模式。仿真结果显示神经元的放电模式是随耦合电导gc的改变而变化的。
3.1
胞体注入电流
当耦合电导
gc＝0mS/cm2时，胞体和树突可以视为两个独立的单元。对胞体注入常刺激电流，当Is>-0.178μA时，胞体开始产生节律性放电（图2(a)），放电频率在随注入电流的增加而增加，树突维持在静息电位水平（Vdrest≈2.0mV, Vref=-60mV）。
（
a） （b）
（
c） （d）
(e)
（f）
图
2 胞体注入电流
(a) gc=0 mS/cm2
；(b) gc= 0.7 mS/cm2 ； (c) gc=2.5 mS/cm2 ；(d) gc=2.8 mS/cm2；； (e) gc=3.0 mS/cm2；； (f) gc=10.5 mS/cm2；。Vs为胞体膜电位，Vd为树突膜电位，横线为阈值电位[4]Vthresh=35mV（以上膜电位均相对于参考电位Vref=-60mV）。图中横轴为时间，范围在[950, １500]ms，纵轴为膜电位，范围在[-20, 100]mV.
当
gc>0mS/cm2时，由于胞体和树突的耦合作用，放电模式和放电频率不仅与注入电流大小有关，还受到耦合电导gc的影响。当0<gc≤1.1mS/cm2时，胞体产生节律性放电，树突上的电位
维持在阈下水平（图
2(b)）。当gc>1.1mS/cm2时，由于胞体和树突间的离子交流，树突产生节律性放电（图2(c)）；当2.5<gc<2.9mS/cm2时，胞体和树突产生爆发性放电（图2(d)）；当2.9<gc≤3.2 mS/cm2时，胞体持续爆发性放电，而树突由爆发性放电转换为节律性放电（图2(e)）；当gc>3.2mS/cm2时，胞体也开始节律性放电，但放电频率gc偏小时低（图2(f)）。
3.2
树突注入电流
当耦合电导
gc＝0mS/cm2时，由于胞体和树突可视为两个独立的单元，对树突注入常刺激电流，树突产生节律性放电（图3(a)），放电频率在随注入电流的增加而增加，胞体维持在静息电位水平（Vdrest≈-2.1mV , Vref=-60mV）。
（
a） （b）
（
c） （d）
（
e） （f）
图
3 树突注入电流
(a) gc= 0 mS/cm2
；(b) gc= 0.7 mS/cm2；(c) gc= 1.5 mS/cm2；(d) gc= 2.5 mS/cm2；(e) gc=2.8 mS/cm2；； (f) gc=10.5 mS/cm2；。Vs为胞体膜电位，Vd为树突膜电位，横线为阈值电位[4]Vthresh=35mV（以上膜电位均相对于参考电位Vref=-60mV）。图中横轴为时间，范围：图(a)在[0, 4000]ms，图(b)~(d)在[950, 1500]ms, 图(e)在[950,1600]ms；纵轴为膜电位，范围在[-20, 80]mV.
随着耦合电导
gc的增加，由于胞体和树突间产生离子流动。当0<gc≤1.1mS/cm2时，胞体产生节律性放电，而树突上的电位维持在阈下水平（图3(b)）；当1.1<gc≤2.5mS/cm2时，胞体和树突同时产生节律性放电（图3(c)）；当2.5<gc<2.9 mS/cm2时，胞体和树突产生爆发性放电（图3(d)）；当2.9≤gc≤3.1mS/cm2时，胞体产生爆发性放电，树突为节律性放电（图3(e)）；当gc>3.１mS/cm2，时，胞体和树突均为节律性放电，但放电频率较gc小时低（图3(f)）。
3.3
胞体、树突同时注入电流
当耦合电导
gc＝0 mS/cm2时，对胞体和树突同时注入常刺激电流，二者分别产生节律性放电。当两者分别注入同等大小的电流，胞体的放电频率高于树突的放电频率；若增加胞体的注入电流，胞体的放电频率增加，树突的放电频率无变化；同样，树突的注入电流大小只影响树突的放电频率，对胞体也无影响。如图4(a)所示。
（
a）
（
b） （c）
（
d） （e）
图
4 胞体、树突同时注入电流
(a) gc=0 mS/cm2
；(b) gc=0.7 mS/cm2 ； (c) gc=2.5 mS/cm2；； (d) gc=2.8 mS/cm2；；(e) gc=10.5 mS/cm2；。Vs为胞体膜电位，Vd为树突膜电位，横线为阈值电位[4]Vthresh=35mV （以上膜电位均相对于参考电位Vref=-60mV）。图中横轴为时间，范围：图(a)为[900,1180]ms；图(b)~(e)为[950,1500]ms，纵轴为膜电位，范围在[-20, 100]mV.
当耦合电导
gc>0mS/cm2时，胞体和树突之间由于耦合作用，放电模式和放电频率发生变化。当０<gc<1.1mS/cm2时，胞体产生节律性放电，树突发生阈下放电（图4(b)）；当1.1≤gc≤2.6 mS/cm2时，胞体和树突开始节律性放电（图4(c)）；当2.6<gc≤3.3mS/cm2时，胞体和树突爆发性放电（图4(d)）；当gc>3.3 mS/cm2时，胞体和树突又开始节律性放电（图4(e)）。
4
结论
根据
2中的仿真结果，我们可得出以下结论：
(1)
当胞体和树突间的耦合电导gc = 0 mS/cm2时，胞体和树突为两个独立的单元，分别对两个房室注入电流，改变其中一个房室注入电流的大小不影响另外一个房室的放电模式，因此，当两个房室同时注入电流，房室和树突的电位变化为单独对房室和树突注入电流电位变化的线性叠加。
(2)
当耦合电导gc较小时（0<gc<1.1 mS/cm2）时，三种情况下胞体均为节律性放电，而树突的电位维持在阈下水平。随着gc的增加（对于胞体注入电流、树突注入电流和胞体－树突共同注入电流 λ1分别小于2.5 mS/cm2、2.5 mS/cm2、2.6 mS/cm2），由于gc的耦合作用，树突也开始节律性放电。在两种情况下，同时注入胞体和树突电流时与单独对各房室注入电流时的各房室的放电频率是非线性的关系。
(3)
当耦合电导λ1<gc<λ2 mS/cm2（对于胞体注入电流、树突注入电流和胞体－树突共同注入电流 λ2分别等于3.2 mS/cm2、3.1 mS/cm2 和3.3 mS/cm2）时，胞体和树突产生爆发性放电。单独对胞体或树突注入电流，当2.5<gc< 2.9 mS/cm2时，胞体维持爆发性放电，树突转换为节律性放电模式。同样，由于gc的耦合作用，同时注入胞体和树突电流时与单独对各房室注入电流时的各房室的放电频率是非线性的关系。
(4)
当耦合电导gc>λ2，胞体和树突的放电模式趋于一致，均为节律性放电，但放电频率较同等条件的（１）的时候低。随着耦合电导gc增加，各房室的放电频率由胞体、树突共同注入电流时各房室的放电频率与胞体和树突单独注入电流的非线性叠加转换为线性叠加，当耦合电导gc→∞时，胞体和树突可视为一个单元，对胞体和树突任意一个房室增加注入电流都会引起胞体和树突放电频率的线性增加。
5
讨论
5.1
关于模型中参数的选取
胞体占整个神经元的膜面积比
p具有两种极端的情况，即 p=0和 p=1。根据文献[9]，当p→0时，胞体占整个神经元膜面积很小，模型趋于产生爆发性放电，爆发放电的频率完全取决于树突内离子电流的变化，也就是说，胞体的电位变化只是树突内离子电流变化的反映；当p→1时，即胞体很大，此时两房室模型可简化为一房室模型。
根据文献
[8,10]，海马区锥体神经元的p取值为0.5，大脑皮层神经元p取值为0.15。
5.2
模型的选择
在
Pinsky等人的胞体-树突两房室简化模型。的基础上，Kepecs和Wang[10]为了研究复杂的爆发性放电模式，进一步简化了模型，在树突房室中只包含了与爆发放电有关的慢K＋离子电流和稳定的Na＋离子电流。根据近年来对单个神经元放电模式[8,11,12]和Ca2+离子浓度的研究[13,14]，Ca2+离子浓度对于神经元的突触可塑性具有重要的作用。因此，在本研究中采用了Pinsky等人的两房室模型，为进一步研究耦合电导gc、Ca2+离子浓度和神经元的突触可塑性间可能存在联系打下基础。
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A Simulation Study of Firing Patterns Based on
Coupling Effect of Soma-Dendrite Model in Hippocampus
Liu Ting, Tian Xin
Department of Biomedical Engineering, Tianjin Medical University, Tianjin 300070 China
Abstract
The aim of this study is to investigate how firing patterns of neuron in hippocampus change with coupling effect between soma and dendrite via simulation of single neuron firings by soma-dendrite model. In the simulation, current was applied to soma, dendrite, both soma and dendrite, results show that the coupling conductance between soma and dendrite has direct effect to firing patterns of the neuron.
Keywords:
soma-dendrite model, coupling conductance, repetitive firing, bursting
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