饶毅 迁移神经元能够感受其左右的Slit的浓度梯度，来决定其走向

饶毅在神经科学领域的若干工作 日期：2011-09-28 作者：鲁白 来源：文汇报

图片作者： 图片作者： 图片作者： 图片作者：

□鲁白 近期，北京大学生命科学学院院长饶毅落选中科院院士初选引起舆论关注和公众热议，其中涉及的一个话题是饶毅本人的学术水准到底如何?作为一个与饶毅一起出国留学，并在学术界同行28年的神经科学家，笔者想就饶毅在科学上的贡献作一简单介绍。 饶毅从1985年出国留学，先后师从著名科学家旧金山加州大学的詹裕农和哈佛大学的DougMelton，其后在华盛顿大学和西北大学任教。20多年来，饶毅的实验室对科学的贡献主要有以下几个方面： 神经细胞轴突生长的调控 在脑的发育过程中，神经细胞用以输出信号的轴突（一种很长的细胞突起）的生长，是按严格的路线来走的。它们为什么能如此精确地生长，是发育神经生物学中的一大难题。 1990年代初，旧金山加州大学的年轻教授MarcTessierLavigne一举找到了轴突跨域中线的吸引性指导分子，叫netrin。稍迟一点，斯坦福大学的CoreyGoodman也发现了另一组轴突调控蛋白，叫samopholins。当时，Tessier-Lavigne是科学界公认的明星（2005年就当选美国科学院院士，现为洛克菲勒大学校长），Goodman则是功成名就的大师，很年轻时就是美国科学院院士了。他们两家实验室几乎主导整个领域。所以，在他们主攻第三类轴突调控分子Slit时，根本没有想到过会有对手，而这个对手还是初出茅庐的饶毅。当时Tessier-Lavigne和Goodman分别在小鼠和果蝇模型上寻找在中线上的排斥性的指导分子，并不约而同地找到了分泌蛋白Slit。饶毅实验室则独辟蹊径，发现嗅球细胞的轴突生长，也受到排斥性分子的调控。根据果蝇Slit突变体的表型，他们猜想到这个排斥分子可能就是Slit。于是他们设计实验证明，嗅球神经元轴突上表达Slit的受体Robo,而Slit则表达在嗅球神经元轴突要经过的隔区，对其起排斥作用。这样，他们用不同的体系证明了Slit通过Robo介导神经轴突的生长。1999年，饶毅、Tessier-Lavigne和Goodman三个实验室在同一期《细胞》上发表三篇论文，报告Slit对轴突生长的调控，成为当时科学界的一件重大突破。饶毅在这场与国际一流大师的竞争中脱颖而出，展示了其独到的科学洞察力和坚实的原创实力。 神经元迁移的分子机制 在大脑发育过程中的一个有趣现象是，脑神经元生于大脑皮层的最下层，然后迁移到达其最终的位置。一百多年前，科学家们就猜想大脑皮层中的神经元是迁移而来的。1961年，Sidman首次直接观察到大脑发育时神经元的迁移。神经元的迁移的精确性对神经环路建立至关重要，迁移的错误将导致严重的神经疾病。因此，科学家们一直想找到能够控制神经元迁移的细胞外分子。直到1999年，饶毅实验室报告了第一个调控神元迁移的分子——Slit。他们发现Slit对迁移中的神经元起到一个排斥的作用，使它们沿着一定的轨道走而不会“脱轨”。Slit是一个分泌蛋白。饶毅和他的同事们设计了一个非常漂亮的实验——他们将迁移神经元放在两块表达Slit的组织之间，结果发现，如果放在靠左，神经元就向右走，反之则反。如果放在正中，神经元就直线走。这就证明了迁移神经元能够感受其左右的Slit的浓度梯度，来决定其走向。 饶毅实验室的这项研究成果，在调控神经元迁移的分子机制的认识方面意义重大，是可以进教科书的工作。饶毅实验室随后又发表了一系列论文，证明Slit不仅调控多种神经元的迁移，而且能指导白细胞和血管细胞的迁移，从而对炎症和血管形成有重要调节功能。因此，饶毅的Slit研究工作对细胞迁移的理论有普遍意义。 神经元极性的形成 神经元具有多个接收信号的树突和一个输出信号的轴突。早在19世纪，神经科学的鼻祖卡哈尔就发现，神经元是极性化的细胞，有多个输入，一个输出。他将此称为神经元定律。为什么一个神经元只长一个轴突呢？2002年，饶毅指导研究生蒋辉、郭伟、梁新华、通过一系列精巧的实验证明，细胞内的信号分子GSK3β对控制神经元极性至关重要。他们发现GSK3β具有抑制轴突形成的功能。更有趣的是，当他们对已经长了3天的神经元加GSK3β抑制剂时，能够使已经形成的树突转变为轴突。这项工作2005年在世界顶级学术刊物《细胞》上发表。也是该刊自1980年发表中科院微生物研究所陆德如等人文章的25年后第一篇全部在中国国内做出来的论文。 需要指出的是，该发现不能算是揭示调控神经元极性化的分子机制具的首创。日本的Kabuchi实验室在几年前已经发现了几个与GSK3β在同一个信号通路上的分子，并在同一期《细胞》上也报告了GSK3β对神经元极性的调控。尽管如此，饶毅实验室的该项工作证实了一条控制轴突发起的信号通路。因此被认为是发育神经生物学中一项重大发现。 分子社会生物学 2007年全职回国后，饶毅把主要研究方向从神经发育分子机制转到社会神经生物学，即社会行为的神经机理分析。研究领域的转型非常耗时且极具挑战性。但饶毅以兴趣广泛知识面博大著称，他研究生时期打下的果蝇遗传学基础，使他能很快进入这个全新的研究领域。他在分子和发育神经生物学方面的多年积累，也使他进入该领域不久就有独到的建树。 经过几年的努力，饶毅先后发表了三篇有影响的论文。 第一篇论文于2008年发表在《自然-神经科学》，揭示了一种叫鱆胺神经递质（神经元之间传递信息的分子）对果蝇之间争斗的作用。竞争行为对种系的进化极为重要。这种争斗行为是由什么神经递质介导的？饶毅和他的学生们证明，脑内没有鱆胺的果蝇打架减少，而增高脑内鱆胺则激发果蝇的攻击行为。他们还精确到发现5个鱆胺神经元的重要性。 社会交往对动物的行为甚至生理功能都有影响。在群居动物中有一个有趣的现象，即从小一起长大的雄性动物之间不会打架，而独养长大的雄性则非常好斗。今年，饶毅小组又在《自然-神经科学》发表第二篇打架机理方面的论文，发现群养的雄性果蝇会释放一个叫cVA的挥发性外激素分子，作用于对方嗅觉系统中含Or65a受体的神经细胞，起到抑制打架的作用。 饶毅回国后做的最精彩最重要的工作，是今年在《自然》发表的关于性选择问题的论文。异性相吸是生儿育女和种族的延续所必需的。但同性和双性性行为在低等和高等动物中都有报道。饶毅和他的同事们将合成五羟色胺（5HT）的酶Tph2在脑中去除，雄性小鼠便失去了对雌性的兴趣，而显示出对同性的性行为。如果给它们注射5HT的前体5HTP,30分钟后动物便恢复了对异性的兴趣取向，说明成年动物的脑也是非常可塑的。这项工作第一次在哺乳类发现了脑中控制性选择的分子机制，无论对生物学知识的扩充还是对社会学研究都有重要意义。 (作者系中国葛兰素史克研发部副总裁、神经科学博士)