phymath999: 基因表达过程“由噪声说了算( It’s a noisy business) ”。由于参与反应的分子数目非常少,内涨落的效应尤其受到重视

Tuesday, February 25, 2014

基因表达过程“由噪声说了算( It’s a noisy business) ”。由于参与反应的分子数目非常少,内涨落的效应尤其受到重视

。在生命体系,特别是基因表达过程

中,由于参与反应的分子数目非常少,内涨落的效应

尤其受到重视[9 —17 ] 。正如McAdams 等[9 ] 指出,基因

表达过程“由噪声说了算( It’s a noisy business) ”。这

种“噪声”既有内在根源,即来自于基因自身转录和

翻译过程的化学反应内涨落;也有外在原因,即由细

胞中其他组分的浓度或状态的涨落所引起[10

　　收稿: 2005 年2 月, 收修改稿: 2005 年4 月

　3 国家自然科学基金重点项目(No. 20433050) 和青年基金项目(No. 20203017) 资助

3 3 通讯联系人　e2mail :hxin @ustc. edu. cn

介观化学体系中的动力学尺度效应

侯中怀　辛厚文

3 3

(中国科学技术大学化学物理系　合肥230026)

摘　要　以生命和表面催化体系为对象,研究了介观化学体系中内涨落对体系非线性动力学行为的调

控作用。内涨落可以诱导随机振荡,其强度在体系处于最佳尺度时会出现一个甚至多个极大值,并且在耦合

体系中会得到进一步增强,表现为尺度共振效应、尺度选择效应和双重尺度效应,揭示了介观化学体系中尺

度效应的新机制。

关键词　介观化学　非线性化学动力学　内涨落　尺度效应

中图分类号: O64311 ; N93 　文献标识码: A 　文章编号: 10052281X(2006) 02P320142217

Dynamical Size Effect in Mesoscopic Chemical Reaction Systems

Hou Zhonghuai 　Xin Houwen

3 3

(Department of Chemical Physics , University of Science and Technology of China , Hefei 230026 , China)

Abstract 　The effect of internal noise on mesoscopic chemical dynamics is studied using stochastic simulation and

chemical Langevin equations , with special focus on surface catalytic systems and life systems. It is found that internal

noise can induce chemical oscillations , in a parameter region subthreshold to deterministic oscillatory dynamics.

Specifically , the strength of the noise induced oscillation undergoes one or multiple maxima with the variation of the

system size or number of total molecules , and the maximum values can be considerably enhanced when the dynamical

elements are coupled together. Such phenomena demonstrate a possible new mechanism of size effect in mesoscopic

chemical systems.

Key words 　mesoscopic chemistry ; nonlinear chemical dynamics ; intrinsic noise ; size effect

1 　引　言

近年来,随着化学研究的对象向生命和纳米体

系的深入,介观化学体系动力学规律的研究,已成为

受到广泛关注的前沿课题。按照传统的宏观反应动

力学理论,体系的状态Xi ( t) 随着时间的演化规律,

可以用如下的确定性方程来描述[1 ,2 ] :

d Xi ( t)

d t

= f i ( X1 , ⋯, XN ) , ( i = 1 , ⋯, N) 　(1. 1)

其中Xi ( t ) 表示第i 种物质在t 时刻的分子数目。

但是当体系的尺度V 小到介观尺度时,其内涨落显

著增长,此时X( t ) ≡( X1 ( t ) , ⋯, XN ( t ) ) 已成为离

散的随机变量,宏观确定性方程(111) 不再有效,体

系状态的演化需要用随机动力学方程来描述[3 ,4 ] 。

化学体系在远离平衡的条件下,由体系中非线

性过程的作用,可以形成化学振荡、化学波和化学混

沌等多种非线性动力学行为。在生命体系和表面催

化等复杂化学体系中,实验上已经发现了大量的非

线性动力学行为的例子,如CO 在单晶催化剂表面

的反应速率振荡[5 ] 、合成基因网络中的蛋白质浓度

振荡[6 ] 、细胞内及细胞间钙离子浓度的振荡[7 ] 、纳米

粒子催化剂表面的反应速率振荡等[8 ] 。这些非线性

化学现象,对于表面催化和生命体系的实际功能,如

基因表达、钙信号的传递、催化活性和选择性等有着

第18 卷第2P3 期

2006 年3 月

化　学　进　展

PROGRESS IN CHEMISTRY

Vol . 18 No. 2P3

　Mar. , 2006

重要的调控作用。传统上,对这些化学振荡行为都

是用形如(111) 的宏观确定性方程来描述。但是如

前所述,对于亚细胞水平以及纳米粒子表面进行的

化学反应,宏观确定性方程不再适用,而应当代之以

介观层次的随机动力学方法。

最近,生命和表面催化体系中内涨落效应的研

究已开始受到越来越多的关注,并且已经取得了一

些重要的成果。在生命体系,特别是基因表达过程

中,由于参与反应的分子数目非常少,内涨落的效应

尤其受到重视[9 —17 ] 。正如McAdams 等[9 ] 指出,基因

表达过程“由噪声说了算( It’s a noisy business) ”。这

种“噪声”既有内在根源,即来自于基因自身转录和

翻译过程的化学反应内涨落;也有外在原因,即由细

胞中其他组分的浓度或状态的涨落所引起[10 ] 。目

前,人们主要是通过实验[11 ] 和理论[12 ] 的方法,研究

基因表达过程中内涨落的起源、表征及其效应[13 ] 。

例如,研究表明原核生物基因表达产物的内涨落主

要由翻译过程决定[16 ] ,而真核生物的表达过程中翻

译和转录过程都有贡献[17 ] 。另外,由于生理时钟振

荡在分子水平上是由基因表达过程调控的[18 ] ,因此

内涨落对生理振荡的影响同样受到关注。例如人们

已经发现,一旦体系的内涨落太大,则生理振荡已经

失去意义[19 ] ,从而为了抵制内涨落,对生理振荡的

机制提出了更高的要求[20 ] ;但同时人们又发现,某

些情况下内涨落又有可能诱导产生生理振荡,使得

内涨落的效应更加复杂[21 ] 。在表面催化体系中,当

涉及到非常小的尺度时,参与反应的分子数目较少,

内涨落也可能起到重要的影响。如在铂电极的场发

射针尖区域,人们发现内涨落可以诱导CO 的氧化

过程在活性和非活性两种状态间的转变[22 ] ; 在

Pt ( Ⅲ)表面H2 催化氧化体系时空自组织现象的研

究中,Ertl 等[23 ] 指出必须考虑到内涨落的影响,才可

能定量地解释实验上观测到的结果;而在纳米粒子

表面催化过程的研究中,Peskov 等指出4nm 和10nm

粒子表面反应速率振荡表现出的明显差别,正是内

涨落对体系作用的结果[24 ,25 ] 。

在最近的工作中,我们利用化学主方程和化学

朗之万方程等随机动力学理论和方法,系统地研究

了表面和生命等介观化学体系中化学振荡等非线性

动力学行为与体系尺度之间的关系。我们发现,由

于内涨落与体系非线性动力学机制的相互耦合作

用,可导致3 种类型的动力学尺度效应:尺度共振效

应[26 —33 ] 、尺度选择效应[34 ,35 ] 和双重尺度效应[36 ] ,这

些发现给出了介观尺度效应的一种新机制。本文首

先对于我们所使用的随机动力学理论和方法作简要

的综述,然后结合具体的介观化学体系,系统地阐述

我们所得到的各类介观体系的动力学尺度效应。

2 　介观随机动力学理论和方法

2. 1 　化学主方程(chemical master equations ,CME)

若用P(x , t) | x0 , t0 ) 表示当初始时刻

X( t0 ) = x0 时,反应体系t 时刻X( t) = x 的概率,则

P(x , t | x0 , t0 ) 随着时间演化,可由如下形式的化学

主方程来描述[3 ] :

9 t

P(x , t | x0 , t0 ) = 6

j = 1

[ aj (x - vj ) ·

( P(x - vj , t | x0 , t0 ) - aj (x) P(x , t | x0 , t0 ) ]

(2. 1)

式中右端方括号内第1 项表示体系经过化学反应到

达状态x 的概率,第2 项表示体系处于x 状态时发

生反应的概率。在(211) 式中的vj = ( vj1 , ⋯, vjN ) 表

示反应Rj ( j = 1 , ⋯,M) 中分子数目的改变, aj (x) 表

示在体积V 内反应Rj 发生的概率,可称之为趋势函

数(propensity function) ,它的具体形式取决于反应Rj

的表达式。若取反应R1 为X1 + X2 →2 X1 , 则有

a1 (x) = c1 x1 x2 ,v1 = ( + 1 , - 1 ,0 , ⋯,0) ,其中c1 为

“反应概率速率常数”,它与通常的确定性反应速率

常数k1 之间满足c1 = k1

PV 。一般地, 对于形如

( n1 X1 + n2 X2 →) 的反应Rj ,有[37 ]

aj (x) = cj

x1 !

n1 !( x1 - n1 ) ! ·

x2 !

n2 !( x2 - n2 ) !

(212)

而aj ( x) 与确定性反应速率常数之间满足如下关

系式:

aj (x)PV = kj ·( x1

PV) n1 ·( x2

PV) n2 (213)

特别是当反应分子数x1 , x2 都很大时,从(212) 及

(213) 可得到

cj =

n1 ! n2 !

1 + n

2 - 1 kj (214)

在后面的叙述中,为方便起见我们有时也简单地用

“反应速率”来代表趋势函数。

2. 2 　随机模拟方法( stochastic simulation algorithm ,

SSA) [37 ]

由于化学主方程只有在极少数的情况下才能解

析求解,Gillespie 以此方程为理论基础,建立起一种

随机模拟方法。这种方法在随机化学动力学的研究

中得到了广泛应用,特别是在近年来,在亚细胞水平

第2P3 期侯中怀等　介观化学体系中的动力学尺度效应·143 ·

反应体系,如基因表达、钙振荡等体系的研究中备受

关注。为了模拟化学反应的进行,必须要回答如下

两个问题:相继发生的是哪一步反应和该反应在什

么时候发生。为此,可以定义“下一步反应密度函数

(next2reaction density function) ”P(τ, j | x , t) ,它表

示在X( t) = x 时,下一步反应在( t +τ, t +τ+ dτ)

内发生,且为反应Rj 的概率。可以证明[16 ] ,随机数

对(τ, j) 满足如下联合概率分布:

P(τ, j | x , t) = aj (x) exp ( - a0 (x)τ)

(τ ≥0 ; j = 1 , ⋯,M) (2. 5)

其中a0 (x) = 6

j = 1

aj (x) 为当前时刻所有反应的趋势

函数之和。为了产生满足(215) 式分布的随机数对,

Gillespie 提出了如下算法: (1) 随机产生两个(0 ,1)

间均匀分布的随机数r1 及r2 ; (2) 计算a0 (x) ,取τ

a0 (x) ln

; (3) 取j 为满足6

k = 1

ak (x) ≥ r2 a0 (x)

的最小整数。Gillespie 所提出的上述算法很容易计

算机编程实现:按此算法产生(τ, j) 后,进行第j 步

反应,即Xi → Xi + vji ( i = 1 , ⋯,N) ,并更新时间t

→ t + τ; 然后再按算法产生新的(τ, j) , 如此往复

进行。

2. 3 　化学朗之万方程(chemical Langevin equation ,

CLE) [38 ]

尽管SSA 方法得到了广泛应用,但存在一个严

重缺陷即太耗机时,尤其是当参与反应的分子数目

很多时,SSA 方法非常慢,基本不可行。为了解决这

个问题,Gillespie 先后发展了一系列优化的、快速的

近似方法。他们证明,当体系存在一个“宏观无限小

(macro-infinitesimal) ”的时间尺度时,体系动力学状

态的演化可以用如下的化学朗之万方程来描述:

Xi ( t + d t) = Xi ( t) + 6

j = 1

vji aj (X( t) ) d t

+ 6

j = 1

vji a1P2

j (X( t) ) Nj ( t) (d t) 1P2

( i = 1 , ⋯, N) (216)

其中Nj = 1 , ⋯,M ( t) 表示M 个时间上独立无关的正态

分布的随机数,其均值为0 ,方差为1 ; d t 为前面提

到的宏观无限小的时间尺度:在d t 时间间隔内,一

方面所有的反应Rj ( j = 1 , ⋯, M) 已经发生多次

( ≥1) ;另一方面所有的趋势函数aj ( X( t ) ) 均相对

改变很小。当体系的尺度V 很大时,参与反应的分

子数目很多,这样的条件常常可以得到满足。因此

CLE 在体系尺度较大时是对SSA 方法一个很好的

近似。

根据标准的Markov 随机过程理论,方程(216)

等价于如下形式的标准朗之万方程[4 ] :

d Xi ( t)

d t

= 6

j = 1

vji aj ( X( t) )

+ 6

j = 1

vji a1P2

j ( X( t) )ξj ( t) ( i = 1 , ⋯, N)

(217)

其中,ξj ( t) 为时间无关的高斯白噪声,满足

〈ξj ( t) 〉= 0 ,〈ξj ( t)ξj′( t′) 〉= δjj′δ( t - t′)

(218)

从(213) 式及趋势函数的定义我们可以看到, aj ( X

( t) ) 正比于体系的尺度V 。将方程(217) 两边同除

以V ,我们得到

d ( Xi ( t)PV)

d t

= 6

j = 1

vji

ai (X( t) )

6 M

j = 1

vji

aj (X( t)

1P2

ξj

( t)

(219)

其中, Xi ( t) 为第i 种分子的浓度,而(219) 式给出了

浓度随时间的随机演化方程。(219) 式中右端第1

项不含随机数,它包含了浓度随时间变化的确定性

信息;而第2 项是完全随机的,它给出了化学反应的

内涨落对体系动力学行为的影响,我们可称之为“内

涨落项”。仔细观察可以发现,内涨落项中不仅包含

随机数ξj ( t ) ,而且ξj ( t ) 是和每步反应Rj 的特征

aj ( X) 及vj 相互耦合在一起的。因此,化学朗之万

方程清晰地给出了化学反应的内涨落的特征。特别

地,内涨落项的大小与1P V 成正比,因此当V →∞

时,内涨落项可以忽略,我们得到

d ( Xi ( t) )PV

d t

= 6

j = 1

vji

ai ( X( t) )

(2110)

而这正是宏观确定性方程(111) 的具体形式。

2. 4 　τ2leap 方法[39 ]

当体系尺度较大时,为了提高模拟的速度,还可

以采用τ2leap 近似方法。与随机模拟方法SSA 不

同,τ2leap 方法并不跟踪每步反应的发生,而是随机

地确定在接下来的时间间隔[ t , t +τ]内,每步反应

所发生的次数Kj (τ;x , t) 。可以证明[39 ] ,当τ满足

所谓的“跳跃(leap) ”条件,即τ足够小使得所有的

趋势函数aj (x) 并不发生显著的改变时, Kj (τ;x , t )

满足泊松分布,即:

Kj (τ;x , t) = P( aj (x) ,τ) (2111)

·144 · 化　学　进　展第18 卷

其中, P( aj (x) ,τ) 表示均值与方差均为aj (x)τ的

泊松随机数。τ2leap 方法的程序实现并不困难: (1)

选择合适的跳跃时间τ,计算aj (x) ,根据式(2111)

随机产生Kj (τ;x , t) ; (2) 计算每种分子数目的变化

ΔXi = 6

j = 1

vji Kj (τ;x , t) ; ( 3 ) 更新分子数目

Xi →Xi +ΔXi ; (4) 重复步骤(1) 到(3) ,当然跳跃时

间保持不变。显然,在跳跃条件得到满足的条件下,

跳跃时间越大则模拟速度越快。在体系尺度很大从

而参与反应的分子数目很多时,τ2leap 方法可以很

好地模拟体系的反应动力学行为。还可以证明,对

于大的体系,τ2leap 方法和化学朗之万方程实际上

是相互一致的。

综上所述,对于介观化学反应体系,由于内涨落

的作用不可忽视,体系的动力学行为必须用随机过

程的理论方法来研究。当体系的尺度较小时,随机

模拟方法SSA 可以给出精确的结果;而当体系尺度

较大时,SSA 方法基本不可行,此时可以采用τ2leap

及CLE 的近似方法来研究。与τ2leap 方法相比,

CLE 给出了内涨落项的具体表达形式,明确了内涨

落与体系的尺度、状态及控制参量间的关系,因此物

理概念更加清晰。在我们的工作中,我们将主要采

用CLE 方法作为主要手段,而用SSA 和τ2leap 方法

来验证CLE 方法的可行性。

3 　尺度共振效应

化学振荡是一种非常重要的非线性化学动力学

行为。前面已经提到,生命和表面催化等复杂化学

体系中, 实验上已经发现了大量的化学振荡现

象[5 —8 ] ,它们对实际体系功能的实现有重要作用。

传统上,对这些化学振荡行为都是用形如(111) 的宏

观确定性方程来描述。随着控制参量如温度、压强、

流速等的变化,体系的动力学行为会发生分岔,而化

学振荡常常是Hopf 分岔的结果。但对于亚细胞水

平以及纳米粒子表面进行的化学反应,方程(111) 不

再适用,我们需要采用随机模拟、化学朗之万方程等

随机方法。

3. 1 　一般化学振荡体系中的尺度共振效应[27 ]

由于化学振荡是一种时间规则的行为,因此一

个重要的问题是:内涨落如何影响介观化学振荡行

为呢? 由于内涨落的大小依赖于体系的尺度V ,内

涨落的影响同时也反映了体系尺度对振荡行为的影

响。为了研究这个问题,我们首先选择了一个一般

的化学振荡模型:布鲁塞尔子(Brusselator) 。布鲁塞

尔子最早是由普里高津提出的假想的化学反应模

型,用以阐述他所提出的耗散结构理论[1 ] 。布鲁塞

尔子包含如下的基元反应过程:

X , X

Y , 2 X + Y

3 X , X

(311)

相应的宏观确定性方程如下:

d x

d t

= k1 - k2 x + k3 x2 y - k4 x ,

d y

d t

= k2 x - k3 x2 y (3. 2)

其中, x 和y 分别表示X 和Y 分子的浓度。方程

(311) 的稳态解d xPd t = 0 , dyPdt = 0 给出xs = k1

Pk4

及ys = k2 k4

Pk1 k3 。定义α≡2 k4

Pk2 ,则在αc = 2 (1 -

Pys ) 时,由(312) 定义的动力学方程发生Hopf 分

岔:当α<αc 时出现化学振荡,而当α>αc 时体系

最终会稳定在( xs , ys ) 状态上(图1) 。

图1 　布鲁塞尔子体系的分岔图。曲线表示是状态参量

x 的最大最小值, xs = 110 , ys = 210 ,αc = 110

Fig. 1 　Bifurcation diagram of the Brusselator system. The

curves give the maximum and minimum values of x , xs = 110 ,

ys = 210 , αc = 110

为了研究内涨落的效应,需要采用随机动力学

的方法。根据(211) 列出的基元反应过程,由(213)

可以写出相应的趋势函数aj 如下:

a1 = k1 ·V , a2 = k2 x ·V ,

a3 = K3 x2 y ·V , a4 = k4 x ·V (313)

相应地,根据(219) 可以得到体系的化学朗之万方程

如下:

d xPd t = ( k1 - k2 x + k3 x2 y - k4 x)

+ ( k1ξ1 ( t) - k2 xξ2 ( t)

+ k3 x2 yξ3 ( t) - k4 xξ4 ( t) )P V

d yPd t = ( k2 x - k3 x2 y) + ( k2 xξ2 ( t)

- k3 x2 yξ3 ( t) )P V (314)

　　研究表明,体系动力学行为对V 的依赖关系取

第2P3 期侯中怀等　介观化学体系中的动力学尺度效应·145 ·

决于控制参量α的大小。当α处于振荡区以内时,

根据Gaspard 的理论结果[40 ] ,存在一个V 的临界值

Vc ,使得当V < Vc 时体系的振荡行为被彻底破坏,

从而“振荡”失去意义。而当α处于稳定点区域时,

体系的行为不明显地依赖于V 的大小。我们的数

值计算也得到了同样的结果。但是,正如Gaspard 所

指出,这两个结论在αDαc 时并不成立。实际上,

正是在这些分岔点附近,涨落可能会起到非常重要

的调控作用。因此,我们将主要研究αDαc 时体系

的行为。我们发现,当α>αc 且靠近αc ,即体系处

于确定性方程预言的Hopf 分岔点右端附近的稳定

点区域时,随机模拟方法、τ2leap 方法和化学朗之万

方程均能产生振荡,从而这种振荡是由内涨落所诱

导的随机振荡。与完全随机的噪声不同,这些随机

振荡包含了体系的内信号信息:对这些随机振荡的

时间序列作功率谱分析,在体系Hopf 分岔点的特征

振荡频率附近,可以看到明显的信号峰。内涨落诱

导的随机振荡的出现,意味着此时体系的动力学行

为对尺度V 有非单调的依赖关系。当V 很大时,如

V →∞,确定性方程(312) 有效,此时体系处于稳定

点状态,不会出现振荡; 当V 很小时,内涨落非常

大,任何振荡信息都被淹没到噪声背景之中。而当

V 处于某个中间值时,内涨落强度适中,此时内涨落

诱导的随机振荡会最为规则。因此,体系的随机振

荡的强度随着V 的改变出现了极大值。

为了描述这种现象,我们取xs = 110 , ys = 210 ,α

= 111。由于αc = 2 (1 - xs

Pys ) = 110 ,此时体系处于

确定性方程所定义的稳定点区域。图2 给出了V =

102 、105 及109 时随机振荡的功率谱密度(power

图2 　布鲁塞尔子体系随机振荡时间序列的功率谱密度

曲线[27 ]

Fig. 2 　Power spectrum for stochastic oscillations of the

Brusselator[27 ]

spectrum density , PSD) 曲线。其中, V = 100 的结果

由随机模拟方法SSA 得到,其他两条曲线由τ2leap

方法得到。3 条曲线上都有明显的峰,随着体积V

的增大,相应的噪声背景值降低,而峰的宽度和高度

也发生变化。可以明显地看出,V = 105 时信号峰相

对而言更为尖锐,即振荡信号最强,时间序列最为规

整。为定量地表征随机振荡的规则程度,我们定义

了有效信噪比

SNR = H

(ΔωPωp )

(3. 5)

其中ωp 为尖峰所对应的频率;ΔωPωp 表征了尖峰

的相对宽度,Δω定义为ωp 与其右侧PSD 值下降到

1Pe 时所对应的频率ω1 之间的距离即Δω = ω1 -

ωp , P(ω1 ) = P(ωp )Pe ,这里P(ω) 表示频率ω处对

应的PSD 值; H 表示尖峰的有效高度,定义为H =

P(ωp )PP(ω2 ) ,ω2 是ω = 0 与ω = ωp 之间PSD 值

最小处对应的频率值。在图2 中,A、B、C 三点分别标

出了V = 109 时ω2 、ωp 及ω1 所对应的曲线上的位

置,于是

SNR =

P(ωB )

P(ωA) ·

ωB

ωC - ωB

(316)

SNR 值越大,则表明尖峰相对越高、越窄,振荡信息

越强,因此SNR 的大小可以有效地表征随机振荡的

强度。图(3a) 中,我们给出了SNR 值随体系尺度V

的变化曲线。可以明显地看到,V≈10415时有效信噪

比SNR 出现极大值。这种现象非常类似于著名的

随机共振( stochastic resonance ,SR) [41 ,42 ] ,因此我们将

之命名为尺度共振(system size resonance , SSR) ,即在

体系的尺度处于最佳大小时,最有利于随机振荡的

形成。从图3 (a) 中可以看出,SSA 方法、τ2leap 方法

以及CLE 方法得到了定性上相当一致的结果,特别

是在V > 104 时,τ2leap 方法和CLE 方法几乎定量一

致。这种一致性说明尽管CLE 在V 较小时不能严

格成立,但用它来研究体系内涨落的效应仍是一个

方便可行的方法。因此,为方便起见,我们可以用

CLE对体系中内涨落的效应作进一步系统的研究。

在图3 (b) 中,我们给出了当α渐渐远离分叉点αc 时

SNR2log( V) 曲线的变化,可以看到尺度的最佳值

Vopt渐渐向小的方向移动,相应地信噪比的最大值

SNRmax渐渐降低。可以预见,当α 进一步远离αc

时,信噪比的峰值将会消失,因此体系的行为将不再

依赖于尺度V 。

尺度共振效应的发现对介观化学振荡体系动力

·146 · 化　学　进　展第18 卷

图3 　(a) 有效信噪比SNR 随体系尺度V 的变化,α= 111 ;

(b) SNR2V 曲线随控制参量α的变化,从上到下,α分别为

111、112、113 和114[27 ]

Fig. 3 　(a)Dependence of the effective SNR on the system size

V for α= 111 ; ( b) Dependence of the SNR-V curve on the

control parameter α. From top to down , α reads 111 ,112 ,113 ,

and 114 respectively[27 ]

学的研究有重要意义,它改变了人们对内涨落的一

直看法。例如,在目前对生理时钟振荡及合成基因

网络振荡的研究中,人们大多假定内涨落是起破坏

作用的,因此主要研究生命体系是如何有效地抵制

这些内涨落以使得介观化学振荡具有稳固性

(robustness) [19 ,20 ] 。但我们的研究表明,实际上内涨

落是可以起到积极作用的:一方面内涨落可以诱导

随机化学振荡,实际上增大了振荡出现的参数范围,

从而增加了介观化学振荡的稳固性;另一方面,最佳

尺度的存在,提供了介观化学体系尺度效应的一种

新机制,它是化学体系内禀的分子涨落和体系中的

非线性动力学特性相互作用的结果。尺度共振效应

有可能在生命化学过程及表面催化过程中得到重要

应用。

3. 2 　生命化学体系中的尺度共振效应[26 ,31 ,32 ]

我们相继在合成基因网络、生理时钟、细胞钙振

荡等生命化学体系中都发现了尺度共振现象。限于

篇幅,我们仅在此对合成基因网络体系的研究结果

作一简单概述[31 ] ,更多的内容请参阅文献[26 ,32 ] 。

利用Collins 等[6 ] 最近提出的合成基因振荡网络模

型,我们研究了内涨落对其振荡过程的影响,在该类

体系中首次发现了内涨落随机共振效应,即尺度共

振效应。

合成基因网络是从自然界真实基因调控网络中

人工分离出来模块化的网络单元,它可以实现特定

的模块化的功能,如双态开关、振荡器等,对合成基

因网络的研究有可能为揭示生物体内复杂的调控机

制提供帮助。我们所采用的合成振荡网络是由

Collins 小组2002 年提出的, 它包含两个质粒

(plasmid) ,两者有相同的启动子(promotor) 。质粒1

上,启动子控制cI 基因的表达生成CI 蛋白质;质粒

2 上,启动子控制lac 基因生成Lac 蛋白质,CI 蛋白

和Lac 蛋白都可以生成二聚物或四聚物。每个启动

子上各有3 个位点OR1、OR2 及OR3 ,CI 蛋白及其多

聚物容易结合到OR1 和OR2。当OR3 空出时,基因

均处于“打开”状态,从而加速转录及翻译的表达过

程,导致Lac 及CI 蛋白的增多;而当OR3 被Lac 蛋白

的四聚物占据时,基因均被“关闭”,从而表达过程受

到抑制。负反馈过程的存在导致了CI 及Lac 蛋白

质浓度的振荡。

根据上述反应机理,可以写出体系中发生的基

元反应过程及其反应速率(见表1) 。注意CI 或Lac

蛋白的聚合及它们与启动子结合的过程均为快过

程,可以快速达到平衡,从而在表1 的反应速率的表

达式中已经引入了准静态近似。其中X 和Y分别

表示CI 和Lac 蛋白,X2 及X2X2 为CI 蛋白的二聚物

和四聚物,D1 和D2 分别为质粒1 和质粒2 的启动

子,M1 和M2 分别为质粒1 和质粒2 的拷贝数(copy

number) , kt为基因表达生成蛋白质的速率常数, kx

和ky 分别为CI 和Lac 蛋白的降解速率常数,α为CI

二聚物X2 结合到OR2 时转录速率的增强倍数,而σ

为X2 结合到OR2 与结合到OR1 的速率之比。有关

此模型的更详细的信息请参阅文献[6 ] 。

根据表1 所列反应过程,可以写出如下相应的

化学朗之万方程:

d x

d t

= a1 + a2 + a3 - a4 +

×( a1 ·ξ1 ( t) + a2 ·ξ2 ( t)

+ a3 ·ξ3 ( t) - a4 ·ξ4 ( t) )

d y

d t

= a5 + a6 + a7 - a8 +

×( a5 ·ξ5 ( t) + a6 ·ξ6 ( t)

+ a7 ·ξ7 ( t) - a8 ·ξ8 ( t) ) (3. 7)

第2P3 期侯中怀等　介观化学体系中的动力学尺度效应·147 ·

表1 　合成基因网络中的反应步骤及相应的反应速率

Table 1 　Stochastic reaction steps and corresponding rates in the synthetic gene network

reaction steps description reaction rates

D1 →D1 + X

D1X2 →D1X2 + X

D1X2X2 →D1X2X2 + X

The expression of cI gene to generate CI

protein. X denotes the CI Protein , X2 and

X2X2 are the corresponding dimer and

tetramer , respectively. D1 is the promoter of

plasmid 1

W1 = a1 ·V = kt ·M1 ·

(1 + x2 + σx4) (1 + y4)

·V

W2 = a2 ·V = kt ·M1 · x2

(1 + x2 + σx4) (1 + y4)

·V

W3 = a3 ·V = kt ·M1 ·

ασx4

(1 + x2 + σx4) (1 + y4)

·V

X→ Ddegradation of the CI protein W4 = a4 ·V = kx ·x ·V = kx ·X

D2 →D2 + Y

D2X2 →D2X2 + Y

D2X2X2 →D2X2X2 + Y

The expression of lac gene to generate Lac

protein. Y denotes Lac protein , D2 is the

promoter of plasmid 2

W5 = a5 ·V = kt ·M2 ·

(1 + x2 + σx4) (1 + y4)

·V

W6 = a6 ·V = kt ·M2 · x2

(1 + x2 + σx4) (1 + y4)

·V

W7 = a7 ·V = kt ·M2 ·

ασx4

(1 + x2 + σx4) (1 + y4)

·V

Y→ Degradation of the Lac protein W8 = a8 ·

phymath999

Tuesday, February 25, 2014

基因表达过程“由噪声说了算( It’s a noisy business) ”。由于参与反应的分子数目非常少,内涨落的效应尤其受到重视

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