Saturday, May 23, 2015

DNA結合蛋白,就是該表達哪個基因了,它先去把那個基因找到,抱住基因,再招呼轉錄酶讓轉錄酶轉錄;DNA複製、重組或轉錄時,必須解旋解鏈,暴露出DNA結合位點,使各種調控蛋白髮揮作用,隨後再形成超螺旋,存在拓撲學問題。生物過程需負超螺旋程度不同,可通過DNA拓撲異構來調節其功能。

DNA結合蛋白,就是該表達哪個基因了,它先去把那個基因找到,抱住基因,再招呼轉錄酶讓轉錄酶轉錄

DNA複製、重組或轉錄時,必須解旋解鏈,暴露出DNA結合位點,使各種調控蛋白髮揮作用,隨後再形成超螺旋,存在拓撲學問題。生物過程需負超螺旋程度不同,可通過DNA拓撲異構來調節其功能。

左旋與右旋:地球生命的獨特性

 

 

1,地球生物大分子的特殊性

 

人類最早界定方向,是以太陽、月亮、星星、地球來作為基本出發點的。以天地作為上下,以北南作為上下,以地球旋轉運動方向界定左右。左右運動方向是明確的,不是隨心所欲可以混淆的。地球的兩極,北極為上,南極為下,上下明確以後再根據地球的旋轉(逆轉)運動,由西向東旋轉為左旋。

 

以此為出發點,觀察太陽系,觀察宇宙天體運動,不難發現星球和天體運動很有規律,上下左右很有規律。以太陽為恆星的太陽系所有星球全都繞著太陽運行。整個太陽系看起來就象一張扁平的碟片,並且十大行星的極點都是在上(如地球的北極),十大行星和太陽自轉除金星以外都是左旋的,十大行星的公轉都是左旋的。有了上下,才會有左右。

 




 

手性(chirality)一詞源於希臘語詞幹「手」χειρ,在多種學科中表示一種重要的對稱特點。手性及手性物質只有兩類:左手性和右手性。有時為了對比,另外加上一種無手性(也稱「中性手性」)。左手性用learus或者L表示,右手性用dexter或者D表示,中性手性用M表示。人們對手性的研究可以追溯到1874年第一位化學諾貝爾獎獲得者Jhvan。當時他就提出了具有革命性的理論化學分子為三維結構,一些化合物存在兩種構像,且兩者互為鏡像。

 

手征性是生物系統基本特徵之一,生物體內的一些糖類、蛋白質和氨基酸都具有手征性。在與生命無關的現象中,左、右旋的氨基酸都同樣穩定,也以同樣數量存在。構成生命的基本分子——氨基酸和糖,在自然界中可以是左旋的,也可以是右旋的。但在地球上構成生命的蛋白質中,絕大多數氨基酸都是左旋的。此外,生命體只能代謝右旋的糖。

 




 

理論上講,右旋氨基酸也能形成生命,為什麼地球生命獨獨偏愛左旋氨基酸?為什麼生命體只能代謝右旋的糖?有科學家認為,這是生命隨機選擇的結果。但也有人認為,可能在最初的生命形成過程中,有某種原因影響了左右旋兩類分子的微妙平衡,使左旋氨基酸和右旋糖成為生命的必然選擇。一些人提出,這可能是陽光的圓偏振效應(一種電磁波現象)造成的。

 

    法國國家科學研究中心的格特·瑞肯和E·勞帕赫在《自然》雜誌上報告說,他們發現靜態磁場與偏振光的相互作用會影響光化學反應過程,使有機分子的某種對應體形成得多一些、另一種形成得少一些。由於地球上以偏振光為主,這一現象在地球也就特別明顯,這使地球生物體主要分子都是左旋氨基酸和右旋糖。

 

    2,藥物的手性

 

從上述分析得知:形成生物的原始環境局部出現手性,很可能都會對此後的生物、化學進程形成手性選擇機制。

 

驚人的發現:組成地球生命體的幾乎都是左旋氨基酸,而沒有右旋氨基酸。右旋分子是人體生命的剋星!因為人是由左旋氨基酸組成的生命體,它不能很好地代謝右旋分子,所以食用含有右旋分子的藥物就會成為負擔,甚至造成對生命體的損害。

 




 

1886年,科學家報道了氨基酸類對映體引起人們味賞感受的差別。1956Pfeifer根據對映體之間藥理活性的差異,總結出:一個藥物的有效劑量越低,光學異構體之間藥理活性的差異就越大。即在光學構體中,活性高的異構體與活性低的異構體之間活性比例越大,作用於某一受體或酶的專一性越高,作為一個藥物它的有效劑量就越低。

 

在手性藥物未被人們認識以前,歐洲一些醫生曾給孕婦服用沒有經過拆分的消旋體藥物作為鎮痛葯或止咳藥,很多孕婦服用后,生出了無頭或缺腿的先天畸形兒,有的胎兒沒有胳膊,手長在肩膀上,模樣非常恐怖。僅僅4年時間,世界範圍內誕生了1.2萬多名畸形的「海豹嬰兒」。這就是被稱為「反應停」的慘劇。後來經過研究發現,反應停的R體有鎮靜作用,但是S-對映體對胚胎有很強的致畸作用。

 

正是有了60年代的這個教訓,所以現在的藥物在研製成功后,都要經過嚴格的生物活性和毒性試驗,以避免其中所含的另一種手性分子對人體的危害。在化學合成中,這兩種分子出現的比例是相等的,所以對於醫藥公司來說,他們每生產一公斤藥物,還要費盡周折,把另一半分離出來。如果無法為它們找到使用價值的話,它們就只能是廢物。在環境保護法規日益嚴厲的時代,這些廢品也不能被隨意處置,考慮到可能對公眾健康產生的危害,這些工業垃圾的處理也是一筆不小的開支。

 




 

研究表明,不同的對映體在人體內的藥理,代謝過程,毒性和療效存在著顯著差異。當手性藥物、農藥等化合物作用於這個不對稱的生物界時,兩個異構體表現出來的生物活性往往是不同的,甚至是截然相反的:即一個異構體對疾病起作用,而另一個異構體卻療效甚微,或不起作用,甚至可能有毒副作用。為此,1992年美國FDA開始要求,手性藥物以單一對映體(對映體純)形式上市。這樣不僅療效確切、副作用小,且臨床用量少。目前,世界上使用的化學藥物總數大約有1900種,手性藥物占50%以上。在200種常見的臨床藥物中,手性藥物多達114種。

 

    3,宇宙生命的隨機性

 

地球上沒有右旋氨基酸生命,但是,按照手性的原則,它們確實是可能存在的,甚至,有智慧的右旋氨基酸生命也是存在的。

 

因此,有人提出:自然界中存在的氨基酸(除了無手性的甘氨酸)基本是左旋的,僅有極少量右旋存在於原核生物之中。這是否在暗示:

 

1)自然界的生物起源於同一祖先,並且這一祖先應該生活在地球上的同一小片區域(一小鍋湯);如果在地球表面上的大片區域,左旋氨基酸與右旋氨基酸化學性質非常相似的物質,必定隨機產生(注意:此時還沒有真正的生物出現,所以地球環境應該沒有手性環境),無法解釋後來一種佔有絕對多數;

2)如果(1)成立,既然這種生命形成的重要組份——氨基酸集中出現在地球上一個很狹窄區域(一小鍋湯),由外星引入的可能性極大,否則很難解釋為何只有地球一小片區域出現了這種左旋的氨基酸。

3)如果(2)成立,左旋多數就有了答案,是因為有了外星已經替我們地球先期進行了手性選擇。

 

以上解釋僅針對地球生物,但還需解決外星的手性選擇問題。

 

4)為何氨基酸手性出現類似物質、反物質的對稱性破缺?一種可能,就是早期生命中左旋右旋比例很接近,但有著統計意義上的數量差距,隨著進化,右旋氨基酸逐步被淘汰。

5)一般這種對稱性破壞,只有在很小的時空中才會出現,所以生命誕生的最初,必定在一個很小的區域內產生的,而非遍地開花式的發生。

 

氨基酸是構成地球上生命的基礎,自然存在的氨基酸分為左旋型和右旋型。然而,存在於地球上所有生物體中的氨基酸都為左旋型。根據常理分析,氨基酸化學反應需要左旋型氨基酸和右旋型氨基酸等量搭配作用,為什麼地球生物體內氨基酸全部為左旋型,一直是生命起源領域一個困擾科學家多年的謎。

 

為了解開這個謎,台灣國立天文台研究小組利用紅外線偏光觀測裝置SIRPOL觀測離地球1500光年外的獵戶座星雲。獵戶座星雲是孕育恆星的巨大星雲,科學家在質量巨大的新生恆星IRc2星的附近發現了比太陽系大400倍的圓偏光,而質量較輕的新生形體周圍則看不到圓偏光。恆星形成領域的圓偏光被視為左旋型氨基酸形成的基礎,該發現證明,太陽系形成初期,原始太陽系星雲受到大質量恆星圓偏光的照射,從而形成的氨基酸全部為左旋型。另外,根據隕石同位體理論分析,這一發現也和太陽系形成於大質量星體附近的理論相契合。

 

可以這樣推測:大概是第一個生物的氨基酸是左旋的,而左旋的和左旋的之間有更好的化學性質,左旋和右旋之間難以形成生命,然後一代一代繁殖下去就都是左旋的了。於是當第一個生物出現,TA就在相對地球年齡而言很短的一段時間內佔領地球,使得新的類型的生命不能自然形成。

 

大部分科學家還是認為地球生命對左旋是隨機選擇出來的,如果宇宙中還有其它碳基生命存在的話,TA們的氨基酸,理論上來說有可能是右旋的。當然也有解釋說左旋氨基酸來源於彗星塵埃什麼的,但都缺乏直接的證據。

 

    4,右旋DNA雙螺旋結構

 

19532月,沃森、克里克通過維爾金斯看到了富蘭克琳在195111月拍攝的一張十分漂亮的DNA晶體X射線衍射照片,這一下激發了他們的靈感。他們不僅確認了DNA一定是螺旋結構,而且分析得出了螺旋參數。

 

DNA主鏈(backbone)結構:由脫氧核糖和磷酸基通過酯鍵交替連接而成。主鏈有二條,它們似「麻花狀」繞一共同軸心以右手方向盤旋,相互平行而走向相反形成雙螺旋構型。主鏈處於螺旋的外則,這正好解釋了由糖和磷酸構成的主鏈的親水性。DNA外側是脫氧核糖和磷酸交替連接而成的骨架。所謂雙螺旋就是針對二條主鏈的形狀而言的。

 




 

首先要說明:DNA右旋雙鏈不是指全部,生物體內存在天然左旋雙鏈DNA。左旋和右旋是和DNA活性相關的,有轉錄活性的DNA都是右旋。左旋和右旋DNA的形態是不同的,尤其是螺旋產生的「溝」,右旋的明顯可以區別大溝和小溝,左旋區別不大。溝的區別直接造成DNA結合蛋白只識別右旋不識別左旋,下一步就是只有右旋表達左旋不表達。Z-DNA又稱ZDNA,是DNA雙螺旋結構的一種形式,具有左旋型態的雙股螺旋(與常見的B-DNA相反),並呈現鋸齒形狀。

 

  美國賓州大學的蘭德爾•卡緬教授指出,從本質上來看,在擁擠的細胞(例如一個細胞里的DNA)中,非常長的分子聚成螺旋結構是一個較佳的方式。在細胞稠密而擁擠的環境中,長分子鏈經常採用規則的螺旋狀構造。這一構造有兩點好處:可以讓信息緊密地結合其中;還能夠形成一個表面,允許其他微粒在一定的間隔處與它相結合。DNA結合蛋白,就是該表達哪個基因了,它先去把那個基因找到,抱住基因,再招呼轉錄酶讓轉錄酶轉錄。所以活性基因都是右旋,左旋有特定的鹼基排列順序,一般是NGC重複。

 

5,左旋DNA與癌症

 

DNA與蛋白質複合物的結構是其四級結構,即DNA與組蛋白八聚體形成核小體結構時,存在著負超螺旋。DNA的負超螺旋狀態有利於DNA雙鏈的分開,以便進行DNA的複製和基因的轉錄。由於DNA雙螺旋為右旋,四螺旋DNA的負超螺旋(左旋)有利於雙螺旋解旋,自然界存在的環狀DNA幾乎全是負超螺旋。

 

DNA複製、重組或轉錄時,必須解旋解鏈,暴露出DNA結合位點,使各種調控蛋白髮揮作用,隨後再形成超螺旋,存在拓撲學問題。生物過程需負超螺旋程度不同,可通過DNA拓撲異構來調節其功能。

 

英國劍橋大學科學家在2012121日在《自然—化學》雜誌上發表的論文顯示,四螺旋DNA結構,即G-四聯體同樣存在於人類基因組中。它們形成的區域具有豐富的鳥嘌呤基礎構件,因此通常縮寫為「G」。

 

這是科學家首次發現四螺旋DNA在人類活體細胞中也能形成。研究還證實,四螺旋結構和DNA複製過程之間存在清晰聯繫,進一步凸顯了利用這些特殊的DNA結構擊敗癌症的潛力。致癌基因能夠發生突變增加DNA的複製,引發細胞增殖的急速上升和失控,並導致腫瘤的增長。而飆升的DNA複製率也將造成四螺旋結構的密集程度增大。由於癌細胞的分裂非常迅速,並且在端粒上通常存在缺陷,因此,四鏈螺旋結構可能是癌細胞的一種獨有的特徵。如果確實如此的話,任何針對該結構的癌症治療方法都將不會傷害到正常的健康細胞。論文作者巴拉薩布拉曼尼恩強調稱,四螺旋DNA結構或許是開發選擇性抑制癌細胞增殖新方法的關鍵,而在人體細胞中確認它們的存在更是真正的里程碑事件;正常細胞中也有四鏈螺旋,不過可能與癌細胞中的有所區別;混亂的基因組突變以及癌性或成癌前細胞的重組觸發了G-四鏈體。

 

另一個研究表明:Z-DNA具有潛在的危害。在一定條件下右旋DNA可轉變為左旋,DNA左旋化可能與致癌、突變及基因表達調控有關。DNA左旋化,表明複製生命信息的大分子的右旋化;右旋DNA雙螺旋的穩定性,表明了複製生命信息的大分子的左旋特徵。

 




 

物質運動除了上下左右以外,主要有螺旋式運動,分為左旋與右旋。按照地球:北極在上,南極在下,逆時針運轉,適應這一規律的運動就是左旋。左旋範疇:大到宏觀世界,天體形成,星球運轉,從自轉到公轉,幾乎都是左旋的。以太陽係為例:十大行星公轉都是左旋的,除金星以外,其它行星,以及太陽月亮自轉時都是左旋的;小到微觀世界,細胞內核的能量及中心轉子也是左旋的。

 

由此可見:左旋是生命運動不可抗拒的客觀規律。一旦停止左旋運動,就預示著生命的衰老與結束。也許,還有更深層次的「左旋定律」,等待我們去發現與探索。

 

 

(編輯整理)

 

 

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