全民健康基金會- 長期記憶的秘密
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單一細胞電位傳導，再轉為細胞內鈣離子的二次訊號，記憶也才得以從百萬分之一秒延長為秒，再經由多個神經細胞的迴路一路延長為分。這種類似網路迴路的記憶 ...
不管是日本藝人渡邊謙主演的〈明日的記憶〉，或是最近天主教老人失智基金會強力推薦，由張震及郭采潔等偶像明星聯手演出的〈昨日的記憶〉，都鎖定老人失智這個議題。看完這些電影後，不禁讓人擔心自己的記憶會不會也正逐漸消失不見？
什麼是記憶？神經科學家認為，凡是在大腦裡面持續性的活動，而這些活動又可以反映出過去的經驗，都可稱為記憶。若以時間區分，記憶又分為短期記憶、中期記憶及長期記憶三大類。剛開始形成的記憶非常脆弱，常會消失不見，中期記憶次之，而長期記憶為永久性，會留存下來。
神經細胞和神經細胞之間，以兩種方式連結。第一種是化學性的神經連結，兩個緊鄰的神經細胞約有10奈米的間隙，一個神經細胞釋放出神經傳導物質後，再由另一個神經細胞表面上的接受器來接受。第二種則是直接通道的連結，兩個神經細胞膜通常靠得很近，中間有個通道，一個神經細胞的興奮活化會直接影響另一個神經細胞的興奮活化。人的記憶就受這兩種連結方式所控制。
這種情形如同電燈開關，開關一打開，電流以百萬之一秒的極快速度，從一個神經細胞傳到另一個神經細胞，瞬間將神經網路連接起來，形成短期記憶。
單一細胞電位傳導，再轉為細胞內鈣離子的二次訊號，記憶也才得以從百萬分之一秒延長為秒，再經由多個神經細胞的迴路一路延長為分。這種類似網路迴路的記憶形成過程，可從果蠅身上的複雜迴路中看出端倪，而這些迴路裡面會互相拮抗，記憶因此又從分鐘推展到小時的另一階段。
曾有個著名實驗，把兩群果蠅飼養在不同環境下一段時間，結果發現，被單獨關在籠子裡的果蠅，其神經細胞會萎縮；另一群關在一起的果蠅，由於不時受到周遭環境的刺激，神經細胞明顯活化。
這顯示出一個事實：在複雜環境的不斷刺激下，大腦處理記憶的神經細胞纖維增加，型塑出比較強的功能。果蠅如此，小孩子也是一樣：當他們小時候接受比較多周遭環境的刺激，比如多讓他們爬行、接觸玩具或是很多人陪著玩，就可刺激他們的腦部發育較好。
幸運的是，果蠅的學習、記憶、專注力、睡眠及探索環境等許多生存基本行為，都與人類非常相似，加上果蠅大腦總共才10萬顆神經細胞，透過研究果蠅大腦的神經細胞，進而了解人腦運作模式，就成了全球腦神經科學家最重要的工作，而這也是選擇果蠅來研究記憶的主要原因。
另一個重要原因是，自從摩根（Morgan）在百餘年前以果蠅來研究遺傳學及發育學後，至今全球很多研究神經的實驗室都集中火力把果蠅當研究對象，累積了很多可以隨意操控基因的工具及經驗。
經過7年的漫長研究後，清大研究團隊終於率先發現果蠅儲存長期記憶的腦細胞，震撼國際科學界，今年2月10日出刊的全球頂尖期刊《科學（Science）》，特地以長篇完整論文的方式刊載研究成果。
這些年來，科學家一直認為，位於果蠅大腦左右兩側，由5千顆肯式細胞所組成的蕈狀體，才是學習與記憶的中心。蕈狀體和人類大腦的海馬迴一樣，都可匯集來自外界所有的訊息，與腦內記憶整合，做出最後決定，完成行為動作。科學界認為，果蠅的長期記憶是經由操控蕈狀體5千個神經細胞的複雜神經網路來形成。但清華大學的研究團隊把一種毒蛋白放進果蠅大腦裡面，在學習之後單獨抑制大腦特定單一神經細胞的蛋白質合成，結果發現，抑制蕈狀體5千個神經細胞的蛋白質合成完全未影響長期記憶的形成，反而是抑制蕈狀體外兩顆DAL神經元的蛋白質合成就完全阻絕了長期記憶的形成，並且發現在DAL神經元的「CaMKII」及「period」兩個基因，才是長期記憶的關鍵，完全顛覆過去的想法。
找到這兩個掌控長期記憶的腦細胞後，研究團隊接著將萃取自海葵體內的變色螢光蛋白基因，置入這兩個DAL神經元的基因裡。短短數小時內，就可完整看到這兩個神經元在長期記憶形成時的基因活化及蛋白質的合成過程。
如果將果蠅大腦裡的10萬顆神經細胞，比喻為天上的星星，以前的研究就像在大白天找尋星星，怎麼找也找不到。反觀清大研究團隊透過變色螢光蛋白的標誌，就像在黑夜裡仰望星空，一眼就可看出在長期記憶形成時呈現螢光反應的那兩顆特定神經元來。
然而，完成果蠅大腦10萬顆神經細胞的龐大解碼工程，只是一個起步，未來仍要透過轉譯醫學，找出果蠅及人類神經細胞的共同原理及基因，再經老鼠、猴子等動物實驗的驗證，才能進入人體臨床試驗。
屆時，以往科學家與醫藥界面對阿茲海默氏症、帕金森氏症及亨丁頓舞蹈症等腦神經病變時，只能被動地以藥物來延緩其惡化速度，無法有效控制病情的困境，將有機會透過這項最新研究成果，研發出更有效的小分子藥物，改善或控制這些患者的病情。
什麼是記憶？神經科學家認為，凡是在大腦裡面持續性的活動，而這些活動又可以反映出過去的經驗，都可稱為記憶。若以時間區分，記憶又分為短期記憶、中期記憶及長期記憶三大類。剛開始形成的記憶非常脆弱，常會消失不見，中期記憶次之，而長期記憶為永久性，會留存下來。
神經細胞改變 形成記憶
記憶的形成和神經細胞有關。當神經細胞興奮活化時，神經表面的離子通道進行電位傳導，離子通道會打開，讓通道外的鈉離子流進來，通道內的鉀離子流出去，內外的離子濃度不一樣，導致神經細胞去極化，神經電位改變。記憶通常形成於神經末梢，改變神經細胞的興奮活化。神經細胞和神經細胞之間，以兩種方式連結。第一種是化學性的神經連結，兩個緊鄰的神經細胞約有10奈米的間隙，一個神經細胞釋放出神經傳導物質後，再由另一個神經細胞表面上的接受器來接受。第二種則是直接通道的連結，兩個神經細胞膜通常靠得很近，中間有個通道，一個神經細胞的興奮活化會直接影響另一個神經細胞的興奮活化。人的記憶就受這兩種連結方式所控制。
這種情形如同電燈開關，開關一打開，電流以百萬之一秒的極快速度，從一個神經細胞傳到另一個神經細胞，瞬間將神經網路連接起來，形成短期記憶。
單一細胞電位傳導，再轉為細胞內鈣離子的二次訊號，記憶也才得以從百萬分之一秒延長為秒，再經由多個神經細胞的迴路一路延長為分。這種類似網路迴路的記憶形成過程，可從果蠅身上的複雜迴路中看出端倪，而這些迴路裡面會互相拮抗，記憶因此又從分鐘推展到小時的另一階段。
複雜環境與刺激 有助於加強記憶
人從哪時候開始有記憶？目前科學上仍無定論，也無法切出一個時間點，只知道複雜環境及多一些刺激，都有助於神經的活性，也對記憶產生加強作用。曾有個著名實驗，把兩群果蠅飼養在不同環境下一段時間，結果發現，被單獨關在籠子裡的果蠅，其神經細胞會萎縮；另一群關在一起的果蠅，由於不時受到周遭環境的刺激，神經細胞明顯活化。
這顯示出一個事實：在複雜環境的不斷刺激下，大腦處理記憶的神經細胞纖維增加，型塑出比較強的功能。果蠅如此，小孩子也是一樣：當他們小時候接受比較多周遭環境的刺激，比如多讓他們爬行、接觸玩具或是很多人陪著玩，就可刺激他們的腦部發育較好。
解析果蠅腦細胞
一旦神經細胞損壞了，特定的腦神經網路就會讓記憶消失，包括短期、中期及長期記憶。神經科學家早已知，人類大腦的海馬迴是負責各種事件記憶及儲存的區域，當我們受到學習經驗的刺激時，海馬迴會提升大腦皮質區儲存記憶的效率，進而形成長期記憶；然而，大腦有近千億顆神經細胞，想要從中找到哪顆細胞參與哪些工作，無異是大海撈針。幸運的是，果蠅的學習、記憶、專注力、睡眠及探索環境等許多生存基本行為，都與人類非常相似，加上果蠅大腦總共才10萬顆神經細胞，透過研究果蠅大腦的神經細胞，進而了解人腦運作模式，就成了全球腦神經科學家最重要的工作，而這也是選擇果蠅來研究記憶的主要原因。
另一個重要原因是，自從摩根（Morgan）在百餘年前以果蠅來研究遺傳學及發育學後，至今全球很多研究神經的實驗室都集中火力把果蠅當研究對象，累積了很多可以隨意操控基因的工具及經驗。
長期記憶卓越研究 揚名國際
在全球科學家全力研究下，果蠅大腦的10萬顆迴路細胞逐一現形，本來預計要花20年才全部解碼完畢，但清華大學研究團隊採用全新的技術，目前已解碼出其中的20％，不僅領先全球，更可望將全部神經迴路解碼的時間大幅縮短為5年。經過7年的漫長研究後，清大研究團隊終於率先發現果蠅儲存長期記憶的腦細胞，震撼國際科學界，今年2月10日出刊的全球頂尖期刊《科學（Science）》，特地以長篇完整論文的方式刊載研究成果。
這些年來，科學家一直認為，位於果蠅大腦左右兩側，由5千顆肯式細胞所組成的蕈狀體，才是學習與記憶的中心。蕈狀體和人類大腦的海馬迴一樣，都可匯集來自外界所有的訊息，與腦內記憶整合，做出最後決定，完成行為動作。科學界認為，果蠅的長期記憶是經由操控蕈狀體5千個神經細胞的複雜神經網路來形成。但清華大學的研究團隊把一種毒蛋白放進果蠅大腦裡面，在學習之後單獨抑制大腦特定單一神經細胞的蛋白質合成，結果發現，抑制蕈狀體5千個神經細胞的蛋白質合成完全未影響長期記憶的形成，反而是抑制蕈狀體外兩顆DAL神經元的蛋白質合成就完全阻絕了長期記憶的形成，並且發現在DAL神經元的「CaMKII」及「period」兩個基因，才是長期記憶的關鍵，完全顛覆過去的想法。
找到這兩個掌控長期記憶的腦細胞後，研究團隊接著將萃取自海葵體內的變色螢光蛋白基因，置入這兩個DAL神經元的基因裡。短短數小時內，就可完整看到這兩個神經元在長期記憶形成時的基因活化及蛋白質的合成過程。
如果將果蠅大腦裡的10萬顆神經細胞，比喻為天上的星星，以前的研究就像在大白天找尋星星，怎麼找也找不到。反觀清大研究團隊透過變色螢光蛋白的標誌，就像在黑夜裡仰望星空，一眼就可看出在長期記憶形成時呈現螢光反應的那兩顆特定神經元來。
可望揭開人腦奧秘
歸結來說，此次清華大學的研究，共有三個重要發現，分別是找到長期記憶的神經元、找到形成長期記憶所需要的特定蛋白質，以及直接看到這個特定蛋白質形成的過程。所以，今後只要掌握少數幾個特定神經元，再透過調控特定蛋白質的合成，就有可能改變生物的行為模式，甚至改善腦神經病變。然而，完成果蠅大腦10萬顆神經細胞的龐大解碼工程，只是一個起步，未來仍要透過轉譯醫學，找出果蠅及人類神經細胞的共同原理及基因，再經老鼠、猴子等動物實驗的驗證，才能進入人體臨床試驗。
屆時，以往科學家與醫藥界面對阿茲海默氏症、帕金森氏症及亨丁頓舞蹈症等腦神經病變時，只能被動地以藥物來延緩其惡化速度，無法有效控制病情的困境，將有機會透過這項最新研究成果，研發出更有效的小分子藥物，改善或控制這些患者的病情。
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