染色体是细胞核内的线状物质，在细胞分裂时才
薛定谔对基因性质的物理学分析及其思想影响
3
———评介薛定谔的《生命是什么?———向 义 和
《生命是什么?》谔(ErwinSchrdinger,1887—1961)对Dublin,次.,薛定谔把,用物理学观点深刻地分析了基因的性质,部分,指出生命的特异性是由基因决定的,以及要懂得什么是生命就必须知道基因是如何发挥作用的.
(清华大学物理系 北京.人的染色体数是46条,即有
对染色体.细胞分裂(一个细胞分裂后形成两个新的细胞,即子细胞)时,染色体的分配机制使得两个子细胞接受的染色体相同.
1902年,哥伦比亚大学的研究生萨顿(WalterSutton,1877—1916)提出,孟德尔假设的分离与显微
镜中发现的细胞分裂期间染色体的分离非常相似,一年之后详细的细胞学研究证实了他的观点,从而表明孟德尔的遗传因子可能是染色体或者是染色体片段.1911年,美国遗传学家摩尔根(ThomasMorgan,1866—1945)提出,假如基因在染色体上呈线性排
1 基因概念的历史发展
1865年,奥地利修道士孟德尔(GregorMendel,1822—1884)在他的《植物杂交实验》论文中首次提
列,那么就应该有某种方法来绘制染色体上基因相对位置的图.1915年,摩尔根和他的两位学生出版了《孟德尔式遗传机制》一书,他们认为基因是物质单位,并位于染色体的一定位置或位点上,每一个基因可以视为一个独立的单位,它与其他相邻的基因可以通过染色体断裂和重组过程而分离.1927年,摩尔根的学生缪勒(JohannesMuller,1890—1968)用X射线造成人工突变来研究基因的行为,他明确指出“基因在染色体上有确定的位置,它本身是一种微小的粒子,它最明显的特征是‘自我繁殖’的本性”.1929年,摩尔根的《基因论》问世,他坚持“染色体是基因的载体”.
进入20世纪40年代后,基因概念的一个重要发展是对基因功能的认识,对基因与代谢和酶(即蛋白质的催化剂)的关系的揭示.1945年,美国遗传学家比德尔(GeorgeBeadle,1903—1989)和塔特姆(Ed2wardTatum)提出了“一个基因一个酶”的假说
[3][2]
出,植物的各种性状是通过存在于所有细胞中的两套遗传因子表现出来的.植物只将两套遗传因子中的一套传给子代.子代植物从雄性和雌性植物中各得到一套,即共接受两套遗传因子.孟德尔的遗传因子后来改名为“基因”.
1869年,瑞士生化学家米歇尔(FriedrichMie2scher,1844—1895)在细胞核中发现了含有氮和磷的
物质,他把这种物质称之为“核素”,后来改名为核酸.20世纪初,德国生化学家科塞尔(AlbrechtKos2sel)开始了对核酸的生化分析,发现了构成核酸的四
种核苷酸.核苷酸由碱基、糖和磷酸组成.碱基有腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶.这种核酸称为脱
[1]
氧核糖核酸(即DNA).后来进一步弄清了DNA在
细胞里的位置,1914年德国生化学家福尔根(RobertJoachimFeulgen,1884—1955)用染色法发现DNA在
.这
细胞核内的染色体里.
最初的进展是弄清了遗传因子与染色体的关系.染色体是细胞核内的线状物质,在细胞分裂时才能够观察到.多数高等动植物的每一个体细胞核中
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一假说认为每一个基因只控制着一种特定酶或蛋白质的合成.今天,人们一般认为一个基因一个酶的假
3 2001-11-14收到初稿,2002-02-04修回 E2mail:xiangyh@tsinghua.edu.cn
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说还不够完备,因为一个基因显然只编码一条多肽链,而不是编码一个完整的酶或蛋白质分子.
)发现了DNA分子的双螺旋结构,在他们发1916—
表的论文“核酸的分子结构———脱氧核糖核酸的结构”中使用X射线衍射实验数据,两个碱基对之
[5]
2 薛定谔对基因性质的物理学分析
211 基因的最大尺寸
间的距离(即现在所说的一个碱基对的长度)为0134nm,螺旋的半径为1nm.按照2000年4月人类
基因组计划测序的结果,10kb(1kb表示1000薛定谔在《生命是什么?》的第二章“遗传的机制”中“、基因的最大尺寸”的一节里
[4]
如果把螺旋的体
,他把基因作,则可以算出果
3
7(10nm),比薛定谔
为遗传特征的物质携带者,并强调了与我们的研究很有关系的两个问题:第一是基因的大小,或者宁可说是基因的最大尺寸,也就是说,体积内找到基因的定位;性断定基因的稳定性.
独立的方法,实验上.,如果在果蝇的一条特定的染色体上定位了大量的表示果蝇特征的基因,我们只需要用这个数量的截面来分划染色体的长度,就得到了需要的估量.显然这个估量只能给出基因的最大尺寸,因为在染色体上基因的数量将随着基因分析工作的继续进行而不断地增加.
另一种是把基因大小的证据建立在直接的显微镜检验上.用显微镜观察生物细胞内的染色体纤维,你能看到穿过这条纤维的横向的密集的黑色条纹,这些条纹表示了实际的基因(或基因的分立).当时的生化学家在果蝇的染色体上观测到的平均条纹数目大约是2000条.这一结果与用繁殖实验定位在果蝇染色体上的基因数大致有相同的数量级.用这一数目划分染色体的长度就找到了基因的大小约等于边长为30nm的立方体的体积.
接着,薛定谔在题为“小的数目”一节中,对30nm这个数字作了分析,他指出30nm大约只是在
,,因为随着时,相应的基因的平均长度就会减小,从而基因的平均体积的计算值也会减小.这一结果说明薛定谔在当时不仅具有基因定量化的思想,而且他的计算结果在数量级上与现在是一致的.这对于人们定量地去研究基因无疑起到了极大的促进作用.2.2 基因的物质结构
对于基因的物质结构薛定谔提出了一个著名的“非周期性晶体结构”的科学预见.在第一章中的“统计物理学、在结构上的基本区别”的一节中,他首先提出生命物质的结构与非生命物质的结构完全不同.他说“:在有机体的最有生命力的部分内,原子的排列和这些排列的相互作用,不同于物理学家和化学家迄今为止在他们的实验和理论研究中所作的关于这些原子排列的基本方式.”接着,他对染色体的结构提出了科学的预见.他说“:生命细胞的最基本部分———染色体结构———可以合适地认为是非周期性的晶体.”他指出“:在物理学上迄今我们只涉及到周期性的晶体.与非周期性的晶体相比,它们是既比较简单又比较呆滞.”接着他生动地描述了这个对比,他说“:结构上的这种差别就像普通的、周期性的、一再重复着同样图样的墙纸和没有呆滞重复、而是由大师描绘的、一幅精心制作的、连贯的、有意思的图样,像拉斐尔(Raphael)挂毯一样的装饰杰作之间的差别一样.”
生物大分子的非周期性晶体结构是怎样形成的呢?薛定谔在第五章的“非周期性固体”一节中阐述了这个问题.他说“:一个小分子可以称为固体的‘胚芽’.从这样一个小的固体胚芽开始,似乎有两种不同的形成越来越大的联合的方式.一种是在三个方向上具有相同结构的一再重复的比较单调的方式.另一种方式是形成越来越扩大的没有单调重复的聚
物理
液体或固体内100或150个原子排成一行的长度,因此一个基因包含的原子数不大于100万或几百万个.从统计物理学的观点看来,为了产生一个有条理的行为,这个数目是太小了,因此基因可能是一个大的蛋白质分子(当时蛋白质被认为是遗传物质,而不是DNA),在这个分子中每个原子、每个原子团、每个杂环起着一种不同于任何其他相似的原子、原子团或杂环起的独特的作用.
1953年,美国遗传学家沃森(JamesWatson,)和英国生物物理学家克里克(FrancisCrick,1928—
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集体,这是越来越复杂的有机分子的情形,在这种分子中每个原子或每个原子团起着独特的作用(像在周期结构中的情形一样).我们可以完全恰当地称为非周期性晶体或固体,并用这种说法来表示我们的假设:我们相信一个基因———或许整个染色体结构———是一个非周期性固体.”
薛定谔关于遗传物质是“非周期性晶体”的说法具有深远的意义:一方面由于它的非周期性蕴涵着分子排列的多样性,这就意味着遗传物质包含了大量丰富的遗传信息;另一方面由于具有晶格结构,所起,所以相当稳定.DNA是在读了薛定谔的?,的具体的物质结(述).
213 基因的稳定性
第四章中的“用量子理论可以解释”一节中说“:在这种情形下经典物理学被量子理论代替了.”他指出,“化学结合力的量子理论———Heitler-London理论包含了最新的量子理论(即‘量子力学’或‘波动力)的最精巧而又复杂的概念.”学’又说“,现在所有工
作已经做了,.”
薛定谔在第四章中,根据量子理论的““的概念“分子”一节中,他,有、但可能是最低的能级,它意味着这些.在这种状态下形成了一个分子.在此要强调的一点是,这个分子必定具有一定的稳定性;除了外界提供了把它提升到较高的能级所必须的最低限度的能量差以外,它的构型不会改变.因此这个完全被限定了的能级之间的能量差,定量地确定了分子的稳定性程度.”
他期望读者接受上述概念,因为大量实验事实已经检验了它.他说“:依据化学事实已经彻底检验了这类概念;在解释化学的化合价和关于分子结构的许多细节中的基本事实,它们的结合能,它们在不同温度下的稳定性等等,已经成功地证明了这个概念.”
214 基因的突变
薛定谔在第二章“稳定性”一节中一开始就提出两个问题:我们在遗传中遇到多大程度的稳定性,因此我们必须把什么归因于携带遗传性质的物质结构?
他认为,从遗传性质在世代传递中保持不变的事实,说明遗传的稳定性几乎是绝对的.他指出,由双亲传递给子代的不只是这个或那个特性,因为这些特性实际上只是整个(四维)“表观型”的样式,体现了这个个体看得见的、明显的性质在没有很大改变的情形下被后代复制,在几个世纪中保持了稳定性.那么内在的决定因素是什么呢?携带遗传性质的物质承担者是什么呢?他认为,每次遗传都是来自于结合成受精卵细胞的两个细胞核的物质结构,也就是遗传特性取决于双亲的精子细胞核和卵细胞核内的染色体上的基因结构,即取决于“基因型”.
薛定谔还利用他提出的分子的固体性说明了基因的稳定性.在第五章中的“区分真实的物质”一节中,他说“:其理由是这些原子形成了一个分子,无论是少数原子还是多数原子形成的分子,都是由完全相同性质的力结合在一起的,像大量的原子形成一个真正的固体,即晶体一样.这个分子结构呈现出像晶体一样的相同的固体性.”
薛定谔明确指出,要理解基因的稳定性,就要解释使分子保持一定形状的原子间的相互结合力,在此经典力学是无能为力的,只能依靠量子理论.他在
31卷(2002年)11期
薛定谔指出遗传特性的突变是由于基因的突变造成的.他在第三章的“突变物种完美地繁殖纯种,是完美的遗传”一节中说“:突变必定是在遗传的珍藏中有一种改变,而且必须用遗传物质的一些改变来说明.”虽然当时还没有可靠的实验证据,但是,他仍然认为遗传形状的突变是由于染色体上基因的突变引起的.他在第三章的“定域、隐性和显性”一节中说“:我们一定会观察到某一突变是在某条染色体上限定的地点产生的.”
他还认为染色体上一些相同原子的不同构型的分子(即同分异构分子)表示不同的基因.他在第四章的“第一个修正”一节中说“:在染色体上在不同的排列中由相同原子构成的分子,它将表示在同一地点的不同的等位基因,而量子跳跃将表示突变.”他在“第二个修正”一节中进一步指出“:不同构型的分子,其能量也是不同的,它们表示不同的能级”,因此“,下一个较高的能级必须理解为它意味着对应于有关的构型改变的下一个能级”“我们所说的量子,
・743・
跳跃是从一个相对稳定的分子构型到另一个构型的跃迁.对于这个跃迁需要提供的能量,并不是实际的能量差”“,其理由是两种构型并不是相邻的构型,从一个态到其他态的跃迁只有越过比它们两个中的任一个的能量都要大的中间构型才能发生.”
薛定谔还从遗传突变的不连续特性出发,指出突变是由于量子跃迁的结果.他在第三章“突变”的一节“像跳跃一样的突变,自然选择的基础”中说:“所谓突变并不意味着这个改变是非常大的,而是因为有不连续的改变,即在未改变和改变之间没有中间物存在.”,能级之间没有中间能量.2.5 够的抵抗力来永恒地保持它的顺序,看来像是惟一
可能得到的、提供了各种各样的可能的(同分异构的)排列.”为了说明小分子的种类和个数与排列数的关系,他举了莫尔斯(Morse)电码的例子.他说:“点和线两个不同的符号在安排得很好的不超过四个一组的排列中有30种不同的排列.如果除了点和线以外还使用第三种符号,10个,就能够组成.,,它们排,储存的信息量也相应薛定谔进一步说明每个基因、每个密码因子不只是表示一个可能的分子,而且也可能具有操作分子合成的作用.他说“:在实际情形中决不是每种排列都表示一种可能的分子;而且每个分子的合成也不是一个任意地采用密码的问题.这个密码原本本身一定具有引起事物发展的操作因子.”他在第六章“来自这个模型的值得注意的普遍的结论”一节中说“:这个小型密码应该对应于高度复杂的、特殊的发展计划,而且应当以某种方式包含了把操作引入的意思.”
在上面我们已经指出薛定谔的一个重要观点,基因是遗传特征,即遗传信息的携带者,他又知道基因定位在染色体上,基因是染色体上的一个片段的事实,所以他认为染色体上包含了个体发育、成长的全部信息,提出了染色体是遗传密码原本的论断.在
第二章“遗传的机制”的“遗传密码原本(染色体)”一节中,他说“:我们应该说染色体有两组,一组来自母体(卵细胞),一组来自父体(精子).这些染色体以某种密码原本的形式包含了个体未来发展和它的成年状态的功能的全部图画.每个完整的一组染色体包含了完备的密码;所以在受精的卵细胞中有密码的两个副本,它们形成了未来个体的早期阶段.”薛定谔还认为密码原本术语的含义太窄了,它没有体现染色体上基因的全部功能和作用.他用了下面一个生动的比喻来形象地说明基因的多种多样功能,他说“:它们好像是人类社会中的法典和行政上的权力,也好像是建筑师的蓝图和建筑工人的技巧.”
薛定谔还从生物分子的同分异构性引起的原子或原子团排列的多样性来说明遗传密码内容的丰富多样性.他认为基因是一个生物大分子,它由很多同分异构(指化合物有相同的分子式,但具有不同的结构和性质)的小分子所组成,这些小分子的性质以及它们的排列方式可能包含了遗传信息,决定了遗传密码.他在第五章的“在这个小型密码中浓缩的内容的多样性”一节中说“:这个物质的极小的微粒,这个受精卵的核可能包含着有机体整个未来发展的复杂的密码.一个安排得很好的原子的结合被赋予了足・744・
3 薛定谔科学思想的影响
1943年,薛定谔在给Dublin三一学院高年级学
生作第一次讲课时,他高瞻远瞩地向年轻的学子们提出了时代赋予的科学统一的任务.这也就是他在《生命是什么?》的序言中所说的话“:我们已经从我们的祖先那里继承了强烈追求统一而完整的知识的传统.正是高等学府这个名字提醒我们,从古以来经历许多世纪,凡是普遍性的观念人们都给予了充分的信任.但是近百多年来,多种多样的知识分支在深度和广度两方面的扩展,已经使我们面临着一个奇怪的困境.我们清楚地感到现在我们才开始获得了可靠的材料,有助于把我们的全部知识连成一个整体;但是单个人想要完全掌握一个专门领域以上的知识又几乎是不可能的.”因此,薛定谔感到为了实现知识统一的目标,除了我们应当继续坚持理论与实验相结合,努力克服知识的局限性外,没有别的出路.
薛定谔在用大量的篇幅对基因的性质进行了物理学分析,特别是用量子论分析后,他又在第六章中,从热力学关于有序、无序和熵的观点,来说明维
物理
持生命物质高度有序性的原因,首次提出了“生命赖负熵为生”的名言.他在“依赖从环境中吸入负熵以维持有机体有序”的一节中说“:有机体为了减少由于生活产生的熵增加以保持低水平的熵和保持它自身的稳定性‘,它以负熵为食’,好像负熵流流入它自身一样.”他又说“负熵本身是有序的测量,.一个有机体借助于从它周围的环境中吸入负熵的方式,以便在高度有序(等于相当小的熵)的状态下保持它自身的稳定性.”
全书快结束时,在第七章中,回答“生命是以物理学定律为基础吗?”的问题时,学和生物学的关系.完全不同特征出发,,.事实上,情况恰好相反,对法发现的全新的自然界景观,发现在生命物质中适用的新型的物理学定律.他在第七章的“新的原理不是与物理学不相容的”一节中指出“:对于生命物质中包含的这个新原理,它名副其实地是物理学的一部分,它再一次无异于是量子理论的原理.”
在20世纪40年代和50年代,薛定谔的生物学观点具有很大的影响,尤其对年轻的物理学家影响更大,他将一些物理学家引入到一个科学研究的新的前沿,推动他们转入生物学的新领域,去探索物理学的新定律.自从薛定谔的《生命是什么?》一书在1944年出版后,到1983年历经40年间,这本书在西
明书,说明书肯定存在于分子上.分子上有非常特别的构造,能利用某一方式将信息拷贝下来.”
[7]
DNA双螺旋结构的另一位发现者、英国生物物
理学家克里克曾于20世纪30年代后期在伦敦大学获得物理学学位,后来又攻读物理研究生,打算从事粒子物理研究.1946年,《生命是什么?》一书后,.,,他读罢书后写道“伟大的事.”他所说的伟大的事情指的是利用X射线法对蛋白质和核酸的研究.
发现DNA双螺旋结构的有三位诺贝尔奖得主,除了沃森、克里克外,还有一位英国物理学家威尔金斯(MauriceWilkins),他和富兰克林(RosalindFrank2lin)都是伦敦金氏学院的研究员,通过摄制DNA的X射线衍射图为这一结构提供了实验证据.威尔金
斯也是在读了薛定谔的《生命是什么?》一书后,转入用X射线衍射法研究DNA的结构的.他们由于在思想上都受到了薛定谔的影响,所以,尽管他们原来的工作领域不同,他们仍然以相似的观点和不同的方式来探讨生物学问题.由于实现了生物学与物理学的结合,理论与实验的结合,终于在这个科学的交叉领域中获得了大突破,于1953年发现了DNA的双螺旋结构,从而开创了生命科学的新纪元.
自从20世纪50年代生物物理学作为一门独立学科诞生以来,它已在研究生命物质的各个方面取得了显著的成就.今天由于物理实验仪器和实验技术已经达到纳米水平或分子生物水平,人们对生物分子各方面的性能有更进一步的了解,未来科学上革命性的突破有可能在生物学和物理学的结合点上实现.又由于分子生物学的研究已经越来越接近生命的本原,生物学将变得越来越数学化,物理学也将会更接近生物学.无疑,我们正处在一个令人激动的科学时代里.复杂的生物系统向物理学家展示出很多有意思的现象,提出了很多有趣的问题,值得物理学家去探索、去研究、去发现新的物理学规律,实现老一辈物理学家薛定谔的梦想:物理学和生物学的统一.
致 谢 本文作者感谢清华大学生物科学与技术系刘进元教授审阅了此文以及他提出的宝贵的意见.
・745・
方世界各国重印了12版之多.他的这本书成为当时(应用物理化学定律来研分子遗传学的“结构学派”
究生命物质的分子结构)的纲领,为DNA双螺旋结构的发现者们提供了强有力的思想武器.
DNA双螺旋结构的发现者之一、美国遗传学家
沃森在芝加哥大学念书时,在读了薛定谔的《生命是什么?》后,就被这本书吸引住了.后来他说,正是这部书引导他去“寻找基因的奥秘”.前不久一位采访沃森的记者向他提出问题“:薛定谔的波动方程使他成为有名的诺贝尔奖(1933年)得主,作为物理学家,他试图用量子理论来谈生命问题,这在当时是具有划时代意义的事情吧?”他说“:那本书对‘生命是什么?’进行了提问,薛定谔对提问作出了回答.他叙述了生命的本质,人类、虎、鼠等所具有的特性,指出生命的特性是由染色体决定的.他还认为生命有说
近代物理发现
物理与工程 Vol. 15 No. 2 2005
近代物理发现
DNA双螺旋结构是怎样发现的*
向义和
( 清华大学物理系, 北京 100084)
( 收稿日期: 2004 12 16)
* 本文研究课题得到清华大学国家工科基础课程物理基地教改项目资助.
摘 要 文章具体地介绍了 DNA 双螺旋结构是怎样发现的. 克里克和沃森两位不同国籍, 不
同学科的科学家是怎样走到一起进行研究的, 他们所采用的分子建模方法和实验依
据. 他们的建模过程怎样由三螺旋到双螺旋; 由主链在内到主链在外; 碱基键合怎样由
离子键到氢键; 碱基配对怎样由同类配对到互补配对. 以及从这一研究过程中在思想
方法上应吸取的教益与启迪.
关键词 分子建模方法; DNA 化学结构式; DNA 的 X 射线衍射分析; 氢键; 碱基同类配对;
碱基互补配对
DNA 双螺旋结构的发现是 20 世纪自然科学
最重要的三大发现之一. 这一结构直接表示了遗传
物质的一种可能的复制机制, 揭示了生命的秘密;
这一发现开启了分子生物学的新时代,为人类从分子
水平上认识生命过程及生命活动的机制奠定了基础.
DNA 双螺旋结构的发现是由英国物理学家
克里克(Crick. Francis, 1916
) 和美国生物学
家沃森(Watson. James D, 1928
) 在1951 年 9
月到 1953 年 4 月间共同研究的结果. 他们是在当
时遗传学关于遗传物质的确定[ 1] , 生物化学对
DNA 化学结构式的研究[ 2] , X 射线晶体学对
DNA 纤维的 X 射线衍射分析
[ 2] 和结构化学对化
学键、尤其是对氢键的认识, 以及通常使用的分子
建模方法等方面的研究知识积累到一定程度的基
础上进行工作的.
本文要讨论的问题是沃森和克里克这两位不
同国籍、不同学科的科学家是怎样走到一起的?
他们是如何得到这一结构的? 他们的思想渊源来
于何处? 在探索过程中经历了哪些重大事件? 遇
到了哪些困难? 获得了哪些帮助? 得到了哪些启
发? 他们又是如何分析并解决这些问题的? 以及
从这一发现中我们吸取到的教益与启迪.
1 走向 DNA 合作研究之路
克里克 1916 年出生于英国北安普敦郡
( Northampton ) . 1937 年 从 伦 敦 大 学 学 院
( University College London) 物理系毕业后, 他的
研究生工作是研究水在高温下( 100 以上) 的粘
滞性. 二战期间在海军实验室研究磁性水雷. 在战
争结束后的 1946 年, 他阅读了薛定谔写的!生命
是什么?∀一书, 书中提出的# 可以用精确的物理概
念, 即物理学和化学的概念来考虑生物学的本质
问题∃, 使他受到很大的启发. 他读罢书后有这样
一个印象, # 伟大的事情就在转折处∃ ( Great
things were just around the corners) [ 3] . 他所说的
伟大的事情指的就是当时英国物理学家伯尔钠
( Bernal J. D, 1901 1971) 利用 X 射线对蛋白质
和核酸的研究. 1947 1949 年间, 他在英国医学
研究委员会 ( Medical Research Council 简称
MRC) 的一个实验室工作, 研究的题目是, 细胞中
磁性粒子的运动, 后来在!实验细胞研究∀杂志上
发表了一篇长达 72 页的论文. 1949 年 6 月克里克
进入布拉格领导下的卡文迪什实验室, 与佩鲁兹
( Perutz M ax, 1914
) 一起从事血红蛋白的 X
射线研究. 一年后, 他参加了一个题为# 狂热追求
什么( What Mad Pursuit)∃的研讨会, 他对 X 射线
结晶学研究中所遵循的一些基本技术和解释模式
感到不满, 针对分子结构的复杂性, 提出了正确的
研究方法. 他说: # 像我以前说过的那样, X 射线数
据通常只给我们显示出晶体三维结构一半的信息
( 即只给出了全部傅立叶分量的强度, 而没有给出
44
物理与工程 V ol. 15 No. 2 2005
它们的相位) . 有什么方法能使我们获得这失去的
部分数据呢?∃ 这就是他提出的 # 同晶置换
( Isomorphous replacement) ∃方法
[ 4]
. 当时这一研
究方法人们很少使用, 克里克完全正确地预见到
使用这一方法能够揭示蛋白质结构的细节. 1952
年春克里克还与科克兰 ( Cochran W ) 和万德
( Vand V) 在!结晶学报( Acta Crystallographica) ∀
发表了# 在螺旋上原子的变换∃ 的文章[ 2] . 他们推
导出在沿着螺旋线等距离分布的原子在衍射空间
中的傅立叶变换式, 这一理论为研究蛋白质和核
酸结构, 分析 X 射线衍射图片提供了有力的工具.
沃森 1928 年出生于美国芝加哥. 1943 年进入
芝加哥大学攻读动物学. 他在大学即将毕业时, 也
像克里克一样, 阅读了奥地利物理学家薛定谔写
的!生命是什么?∀一书, 从而使他对遗传学产生了
向往之情, 后来他在!双螺旋∀中说: # 这本书非常
清楚地提出了一个信念, 即基因是活细胞的组成
部分以及要懂得什么是生命, 必须知道基因是如
何发挥作用的∃[ 3] . 正是这部书引导他去# 寻找基
因的奥秘∃. 1947 年在他获得芝加哥大学理学士
后, 就进入印第安纳大学攻读病毒学博士. 指导他
做博士论文的导师是在意大利受过教育的微生物
学家卢里亚( Luria kalckar) . 研究的问题是噬菌体
遗传学. 当时在一些遗传学家中存在着这样的猜
测, 即病毒就是赤膊基因的一种形式. 果真如此,
则解释什么是基因以及如何复制的最好方法乃是
研究病毒的性质. 这样, 鉴于最简单的病毒是噬菌
体, 在 20 世纪 40 年代一批科学家建立了噬菌体
研究小组, 他们希望研究噬菌体最终将会弄清楚
基因是怎样控制细胞遗传的. 领导这个小组的是
卢里亚和玻尔的学生、德国理论物理学家德尔布
吕克( Delbruck Max, 1906
) . 1948 年春在他
遇见德尔布吕克后, 就被噬菌体学派的目标和方
法# 钩住了∃[ 3]
. 1950 年他获得了博士学位. 1951
年 5 月他有机会赴意大利参加了一次在那不勒斯
( Naples) 举行的# 生物大分子结构国际会议∃. 会
上, 英国物理学家威尔金斯( Wilkins, M aurice) 关
于 DNAX 射线晶体衍射的报告, 使他对 DNA 结
构产生了浓厚兴趣[ 5] , 大大激发了他对 DNA 结构
的好奇心, 促使他迈出了人生关键的一步
进
入卡文迪什实验室.
1951 年 9 月沃森来到了卡文迪什实验室在博
士后站点工作, 与佩鲁兹的合作者肯德鲁
(Kendrew John C 1917 ) 一起从事肌红蛋白的
研究. 正是在这里, 他遇见了克里克. 沃森和克里
克相见后立即相处得非常融洽, 这是因为他们志
趣相投, 知识互补. 克里克是一位不仅了解 X 射线
晶体学, 蛋白质知识, 而且是对基因的结构与生物
学功能很感兴趣的物理学家. 而沃森的确是一位
知道许多关于噬菌体的实验工作和细菌遗传学知
识的生物学家. 沃森在!双螺旋∀一书中写道: # 从
我到实验室的第一天起, 我发觉和克里克谈得很
投机. ∃# 他是一位懂得 DNA 比蛋白质更重要的
人, 真是三生有幸. ∃又说: # 我和克里克每天至少
交谈几个小时, 其他时间克里克就用晶体学武装
我的头脑. ∃[ 5] 1951 年 12 月沃森在给德尔布吕克
的信中写道: # 克里克无疑是我曾合作过的人当
中最有生机的一个人, 而且非常像我曾经见过的
鲍林, 事实上他长得也很像鲍林. 他总是不停地谈
话和思考 %%他吸引了许多有志向的年轻科学
家, 因此, 我在他家的茶会上, 经常遇到许多剑桥
的人物. ∃[ 3] 正是这种智力的共鸣, 对探索基因本
质的兴趣, 强烈地把他们吸引到一起, 开始了现代
生物学史上的一次最富有创造性的, 最激动人心
的, 或许也是最神奇的, 跨学科专家的合作.
2 分子建模的实验依据
化学家如欲了解某物质之三维空间的构造,
有两条重要途径可循: 一是按照物质特性使用物
理学的工具( 如 X 射线衍射法, 电子显微镜, 核磁
共振法) 探讨分子中原子的相对位置; 另一种方法
是制作模型, 对分子中的各种原子按照比例作出
模型, 并根据物理学的计算和实验数据, 确定各原
子间的距离和键之角度. 美国著名的结构化学家
鲍林( Pauling Linus, 1901 1994) 就是通过建立
模型的方法确定了蛋白质的螺旋结构.
沃森和克里克曾经认真讨论了鲍林是怎样发
现蛋白质的 螺旋结构的. 鲍林认为大多数已知
蛋白质中的多肽链, 由于氨基酸之间氢键的作用,
会自动卷曲成螺旋状. 鲍林提供了一个查看分子
中各原子相对位置的方法, 即先根据理论上的考
虑建立模型, 再用 X 射线衍射结果来检验模型. 正
如沃森在!双螺旋∀一书中所说: # 鲍林成功的关
键在于他运用了结构化学的简单规律. 他发现
螺旋结构并不仅仅靠 X 射线衍射图谱. 相反, 其主
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要方法是探讨原子间的关系. 不用纸和笔, 他的主
要工具是一组分子模型. ∃[ 5] 沃森和克里克采用模
型方法进行工作的步骤是: 依据他们所掌握的资
料, 提出他们可供选择的模型, 然后再用 X 射线衍
射图象进行对比和检验.
早在 20 世纪 30 年代就已经确定了 DNA 的
化学构成, 它是由 4 种称为核苷酸( nucleotide) 的
基本单位组成, 每种核苷酸又是由 3 种基本的亚
单位, 一个碱基, 一个脱氧核糖和一个磷酸基团组
成, 其中碱基有 4 种, 它们是腺嘌呤( adenine) 、鸟
嘌呤( guanine) 、胸腺嘧啶( thymine) 和胞嘧啶
( cytosine) . DNA 分子是由许多核苷酸连接而成
的长链分子, 在 DNA 中核苷酸是通过磷酸基团连
接起来的. 每一个核苷酸的脱氧核糖与另一个核
苷酸的磷酸基连接在一起, 形成糖磷酸基骨架,
构成了 DNA 主链[ 2] . 1950 年, 奥地利生化学家查
加夫( Chargaff, Erwin) 发现腺嘌呤之量等于胸腺
嘧啶之量, 鸟嘌呤之量等于胞嘧啶之量.
20 世纪 40~ 50 年代用 X 射线衍射分析
DNA 结构的实验主要是在伦敦国王学院( Kings
College at London) 进行, 沃森和克里克建模所依
据的资料主要来自于该院威尔金斯小组和由英国
物理化学家富兰克林( Franklin, Rosalind) 领导的
小组所获得的实验结果. 1951 年 7 月在剑桥举行
的蛋白质会议上, 威尔金斯表述了他的关于 DNA
思想的重要发展. 他把子午线上不存在反射看成
是有意义的, 而且从 DNA 衍射图上衍射最大值呈
十字交叉的分布, 直接地推断出 DNA 分子具有螺
旋结构的特征, 交叉式样的倾斜度给出了螺旋的
坡度( 见图 1) [ 6] . 沃森在!双螺旋∀一书中回忆说:
# 威尔金斯在剑桥一次夏季讨论会上已经使用了
# 螺旋∃这个名词. 在我第一次到达那里的六周以
前, 他曾经把那张 DNA 的 X 光衍射图谱拿出来
展示过. 那张图谱显然存在子午线上缺少任何反
射迹象. 他的同事、理论家斯托克斯 ( Stokes,
A lex ) 告诉他, 这个现象是与螺旋结构相符合的.
根据这个观点威尔金斯猜想有三条多核苷酸链形
成螺旋结构∃[ 6]
.
1951 年 1 月富兰克林来到伦敦国王学院从事
DNA 纤维的晶体构型的研究. 同年 9 月她得到了
相对湿度为 90% 以上的、后来称为 B 型 DNA 的
X 射线衍射图( 见图 2) . 在这张图上你能看到衍射
强度呈十字交叉分布的最明显的特征. 1951 年 11
图 1 DNA 螺旋结构说明图
图 2 B 型 DNA 结构的 X 射线衍射图
月 21 日, 在伦敦国王学院举行的核酸结构学术讨
论会上富兰克林展示了这张图, 首先引起她注意
的是子午线上 0. 34nm 处的亮斑, 她指出这两个
倾斜的亮斑的连线与子午线呈 40&角, 还指出赤道
线上有强反射点和子午线上的 2. 7nm 亮点. 她还
测量出在这种状态中的水含量为每个核苷酸有 8
个水分子. 并得出磷酸基是在外边的结论[ 6]
.
在富兰克林的笔记本上, 她对这个阶段的结
果作出了解释, 提出了螺旋结构的证据. 她认为由
于受力不平衡, 解开的直链是不可能存在的; 在结
晶形式中子午线上反射的不存在, 表明存在螺旋
的构型. 在这种构型中投影到纤维轴上的电子密
度几乎是相同的; 强烈的 2. 7nm 反射周期的存
在, 表明这个螺旋的螺距是 2. 7nm[ 6]
.
3 三螺旋模型的失败
在伦敦国王学院 1951 年 11 月 21 日举行的
核酸结构学术讨论会后, 沃森和克里克受到这些
研究成果的的激励, 立即着手建立模型的工作. 他
们结合基本的实验事实: 衍射图形所显示的螺旋
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特征, 晶胞的尺寸, 每个晶胞中碱基的数量和含水
量, 经过一周的努力, 构建了一个三螺旋模型[ 7] .
他们把三条多核苷酸链以一定方式彼此缠绕
在一起, 作出了一个沿螺旋轴每隔 2. 8nm 绕一周
的螺旋模型. 三条糖磷酸主链盘绕在圆柱形分子
的内圆柱面上, 靠钠离子或镁离子与磷酸根形成
的盐键相互连接. 碱基在圆柱形分子的内外圆柱
面之间在垂直于螺旋轴的平面上( 见图 3) . 至于多
核苷酸链之间是由什么力维系着的问题, 克里克
确信是金属离子和磷酸基团之间的静电吸引力.
1951 年 12 月中旬他在一篇未发表的关于建模工
作总结的文章中写道: # 这个结构必定由带电原
子控制. 除了在碱基环和水中以外, 没有原子能够
提供氢键. 因此氢键在这个结构中, 不大可能像它
在多肽 螺旋结构中那样起着控制的作用. 静电
力相对于范德瓦尔斯( van der Waals) 力是如此之
大, 以致于我们可以确信, Na+ 和 PO-
2
之间的静
电吸引力将主要决定这个结构的稳定性∃[ 6]
.
克里克认为不能用碱基中的氢键来建立一个
有规则的结构的理由是, 由于他引入的化学限制,
涉及到碱基被描述为具有几种互变异构的形式,
这就意味着当一个原子从这个分子上的一个位置
迁移到另一个位置时, 一种形式就会改变为另一
种形式. 因此他不同意在刚性的螺杆中, 碱基中的
氢键是使长链保持在一起的力.
图 3 三螺旋模型示意图
沃森在!双螺旋∀中同样认为维系着多核苷酸
链之间的力是盐键. 他指出# 在这种盐键里, 两价
正离子如 Mg+ + 可以维系两个或更多的磷酸基
团. ∃他把镁离子嵌进糖磷酸骨架之中, 就得到了
一种非常精致的结构[ 5] ( 见图 4) .
1951 年 12 月中旬的一天, 克里克和沃森邀请
伦敦国王学院的晶体学家们来观看他们制作的
图 4 在螺旋结构中心 Mg+ + 结合
磷酸基负电荷的方式
DNA 三螺旋模型, 并听取对方的意见. 当克里克
谈到在这个由三条多核苷酸链组成的模型中, 磷
酸基团之间是由 Na+ 离子联结时, 富兰克林直截
了当地指出, Na+ 离子由水分子外壳紧密地包围
着, 这就意味着它们之间的电荷隔着一段距离, 所
以这些 Na+ 离子很难于与磷酸基牢固地结合在一
起, 因而它们不可能是一个紧凑结构的主要部分.
富兰克林随之发现他们的含水量有错误, 并不是
像沃森告知的每个晶胞中, 即在 24 个核苷酸中有
8 个水分子, 而是每个核苷酸中有 8 个水分子, 即
少了 24 倍. 她还郑重地表明糖磷酸脊骨必须在
分子圆柱的外边, 指出放在里边是错误的[ 7]
. 富兰
克林指出的这一系列错误, 宣告了沃森和克里克
首次建立的 DNA 三螺旋模型的失败.
此后半年, 克里克回到了他的蛋白质研究课
题, 沃森决定暂时转向烟草花叶病毒( TMV) 的研
究. TMV 中含有另一种核酸, 即核糖 核酸
( RNA) . 1952 年 6 月沃森得到所需的 X 射线图
谱, 克里克指出了那些意义重大的螺旋反射. 证明
TMV 是一种螺旋. 由于对 T MV 的研究在短期内
不会有什么突破, 他们又转回到 DNA 的结构上来.
4 碱基互补配对思想的产生
第一次建模失败`后, DNA 结构的稳定性仍然
困扰着他们. 沃森仍然喜欢赋予离子在这个结构
的稳定性中具有关键的作用, 但是他对二价金属
离子的热情没有影响克里克. 克里克考虑的是由
于在这些碱基上电荷的移动产生的偶极子所引起
的吸引力, 现在叫做堆积力( stacking forces) , 即
一个堆积在另一个上面的两个碱基的偶极子之间
的静电吸引力. 他请求一位剑桥年轻的数学家格
里菲斯( Griffith John) 计算同类碱基之间的这种
吸引力. 格里菲斯也是对生物学问题很感兴趣的
人, 他答应计算. 1952 年 6 月的一天, 当克里克在
茶会上见到格里菲斯时, 他问格里菲斯是否做完
了计算, 格里菲斯回答说: # 我做完了, 而且我发
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现了腺嘌呤吸引胸腺嘧啶, 鸟嘌呤吸引胞嘧啶. ∃
这不是相同碱基之间的相互吸引, 而是不同碱基
之间的相互吸引. 听到这话克里克并没有不知所
措, 而是回答说: # 好, 那是完全正确的. A 造成 B,
而 B 造成 A, 你正好有互补的复制∃[ 6] . 这时克里
克和格里菲斯都认识到不同种类碱基之间优先选
择的吸引必将导致互补的复制. 事实上碱基的这
种互补配对不是由堆积方向上的静电吸引力引
起, 而是由垂直于纤维轴方向上的氢键引起的. 格
里菲斯还指出这些配对的碱基不是互相重叠, 而
是边缘相接的[ 8] .
1952 年 7 月的一天, 肯德鲁给沃森和克里克
引见了正在拜访剑桥的奥地利生物化学家查伽夫
( Chargaff Erwin, 1905
) . 按照克里克的说法,
在这次会面中, 他们作了如下的交谈. 首先, 克里
克问查伽夫: # 核酸研究工作进展得怎样? 我们
想知道这个. ∃ 查伽夫略微迟疑了一下, 回答道:
# 当然, 比例是 1 ∋ 1. ∃克里克说: # 指什么?∃ 查伽
夫说: # 噢, 都已经发表了!∃ 克里克没有读过这篇
文献, 所以他不知道. 于是查伽夫告诉了他, 指的
是不同种类碱基总量的比例. 从而使克里克大为
吃惊, 所以他记得这件事. 克里克突然想到: # 哎
呀! 我的上帝, 如果是互补配对, 那么比例肯定是
1 ∋1. ∃不过当时他的确一点也想不起格里菲斯曾
经告诉过他什么. 他不记得这些碱基的名称, 于是
他去找格里菲斯, 问他那些碱基叫什么, 并要求他
写下那些碱基. 但是他又把查伽夫告诉他的东西
忘了, 于是他又回去看文献. 令他惊奇的是, 格里
菲斯和查伽夫所说的配对竟然一样[ 6] .
在这个阶段克里克把格里菲斯的计算和查伽
夫的比例联系起来, 认识到碱基的互补配对可以
解释不同种类碱基总量比例为 1 ∋ 1 的规则, 而这
个 1 ∋1 的实验结果又可以验证碱基互补配对思
想的正确性. 所以克里克说: # 查伽夫规则意味着
碱基互补配对. ∃从而使他认识到不同类型的碱基
配对可能是 DNA 分子结构的基础. 这个认识极为
重要, 因为他揭示出 DNA 分子如何被维系在一
起, 以及如何复制自己. 然而还没有证据表明
DNA 分子由几条链组成, 或者链与链之间的空间
关系如何.
5 主链的数目、位置和方向
1938 年阿斯特佰里根据 DNA 的密度为
1 63g/ cc 的测量值, 得到 DNA 的主链数不少于
2、不多于 4 的结论
[ 9]
. 这表明晶体学的密度数据
能够用于分析讨论 DNA 的主链数. 后来威尔金斯
认识到早期主张 3 条链的决定是草率的. 1951 年
富兰克林把 A 型 DNA 的含水量估计为 42% , 连
同阿斯特佰里把 DNA 的密度估计为 1. 63g/ cc, 给
出了在每个晶胞中大约有 46 个核苷酸. 她后来的
工作表明他们测量的含水量在改变, 所以这个结
果并不是令人完全满意的. 1953 年 1 月富兰克林
在她作的 1952 年的年度报告中说: # 如果 A 型
DNA 的含水量在干重量的 22% 到 50% 之间, 那
么在每个晶胞(unit cell) 中核苷酸的数目就处在
44 到 56 之间, 由于在每个晶胞中每条链上有 11
个核苷酸因此密度测量说明有 4 条链通过这个晶
胞. 或者是与每个晶格对( lattice pair) 相联系的二
条链∃[ 4]
.
沃森在 1953 年 1 月最后一周的星期五拜访
了伦敦国王学院 , 从威尔金斯那里他知道了富兰
克林报告的全部内容. 他问威尔金斯: # 你们为何
偏爱 3 条链?∃威尔金斯回答: # 那是由于这个密度
值. ∃ 威尔金斯把富兰克林最近工作的一些结果
告诉沃森, 在由 DN A 的 A 型变到 B 型的过程中,
这条轴的周期性长度( 即螺距) 由 0. 28nm 变到
0 34nm, 纤维长度大约增加了 20%. 由于 B 型
DNA 的碱基间的距离是 0. 34nm , 因此 A 型 DNA
的碱基间的距离必定是 0. 34nm ( 0. 8= 0. 27nm.
A 型 DNA 在一个螺距中碱基的数目必定是 2. 8
)0. 27 ∗10. 如果采用三螺旋, 在这个晶胞中的碱
基数很可能是 30、60、或 90; 如果是双螺旋很可能
是 20、40 或 80. 富兰克林的数值为 46, 它是接近
于 40 而不是 30 或 60, 因此双螺旋比三螺旋更有
可能[ 6]
. 这时需要沃森在两条链和三条链之间作
出选择, 他决定制作一个双链模型. 他说: # 克里
克一定会同意. 尽管他是一个物理学家, 他也知道
重要的生物体都是成对出现的. ∃后来克里克接受
了沃森的关于# 在生物系统中成对生物体的重复
发现告诉我们必须建立两链模型∃ 的主张, 并且在
这个说法下划了一条线[ 6]
.
关于主链的位置, 早在 1951 年 11 月富兰克
林根据 X 射线衍射图的特征, 已经明确指出磷酸
基糖链在 DNA 分子的外边. 但是沃森和克里克
在他们首次建立的模型中并没有使用这个重要的
信息, 于是受到了富兰克林的批评. 富兰克林指出
把含水的磷酸基放在里边, 这些水必然会成为这
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个结构的一部分, 如果磷酸基在外边, 这些水只能
在水合物周围摆动. 富兰克林还从电子密度图上
在直径为 1. 8nm 处的强烈散射, 得出磷酸基糖链
在 DNA 结构外边的结论. 沃森和克里克把主链放
在里边, 碱基放在外边的理由是# 只要这些碱基在
外边, 人们就不必担心把它们如何装进去. ∃沃森
在!双螺旋∀一书中说: # 碱基要是在里边, 问题就
麻烦了. 怎样才能把带有不规则碱基顺序的两条
或多条的多核苷酸链包装在一起?∃[ 5] 经过对包装
问题的分析和思考, 最后沃森建立了主链在外的
模型.
关于主链的方向, DNA 的化学结构式表明单
核苷酸是由碱基、脱氧核糖和磷酸基团组成. 脱氧
核糖上碳原子的位置以 1+ 到 5+ 表示. DNA 内的
单核苷酸是通过脱氧核糖上的 3+ 位置和 5+ 位置
之间的磷酸二酯键( phosphatedi ester linkage) 彼
此连接起来. 1953 年 2 月佩鲁兹把在 1952 年 12
月医学研究委员会的报告的复印件转递给克里
克, 使他们了解到主链的方向问题. 该报告指出:
# DNA 的晶体形式是单斜晶, 它的晶胞具有二重
轴线或螺旋二重轴, 这表明糖磷酸主链具有指向
意义, 它的方向由核苷酸间的磷酸二酯键的指向
决定, 用 3+
5+ 的方向来表示∃ 又指出: # 单斜
晶具有 C2 对称性, 显然意味着两条链沿着相反的
方向行进, 是反平行的. 一条上的磷酸二酯键的指
向为 3+
5+ , 另一条为 5+
3+ 指向∃[ 6] .
6 氢键的作用
氢键( X- H Y) 是处于两个电负性较强的原
子 X 和 Y( 如 F、O、N 等) 之间的氢原子与 Y 原子
的结合力( 用虚线 表示) . 这里原子 X 和 H 之间
是共价键( 用实线- 表示) . 分子 X- H 具有较强
的电偶极性, 它与电负性较强的 Y 原子之间的静
电吸引力构成了氢键, 氢键弱于使原子结合在一
起形成分子的共价键, 但它大于范德瓦尔斯力. 例
如水分子之间通过氢键而具有亲合力. 一个带正
电的氢核虽然# 属于∃氧原子, 但它仍被另外一个
水分子中带负电的氧原子吸引, 这个吸引力就是
氢键.
鲍林首先指出, 氢键在生物化学和生理过程
中起着重要的作用. 在他看来, 生物大分子与无机
分子的化学反应不同. 在无机分子中原子的个性
影响着化学键的性质, 而生物化学反应中只涉及
氢键( 通常是氧和氮原子之间的氢键) , 原子的个
性不突出了, 重要的是分子的空间构型. 早在 1946
年克里克就阅读过一篇介绍鲍林写的!现代结构
化学∀的文章, 他感到惊奇又高兴. 鲍林在书中说:
# 我相信物质的特殊的生理性质不是由这些强的
分子力决定的, 而是由弱力
范德瓦尔斯力、氢
键 在分子间起作用. ∃[ 7] 显然当时克里克接受
了这个观点.
然而在他们建立三螺旋模型时克里克并不重
视氢键的作用. 现在当碱基键合的问题提上日程
的时候, 就不得不考虑氢键的问题了. 沃森在!双
螺旋∀一书中说: # 怎样才能用碱基之间的氢键把
交织的多核苷酸链联结在一起, 也是一个令人头
痛的问题. 一年多以来, 克里克和我否定了碱基可
能构成规则的氢键. 可是现在问题很清楚, 我们完
全错了. 碱基上的一个或几个氢原子可以从某个
位置移到另一个位置.∃[ 5] 也就是说在碱基与碱基
之间有可能形成氢键, 沃森认为有考虑此问题的
必要.
( 未完待续)
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能够观察到
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