自由基化學與醫學
哈佛大學的金字塔形飲食圖
自由基是什麼
自由基是一個帶有不配對電子的化學單元，這包括原子、分子或離子，也可以說凡是具有「奇數」電子的化學單元都是自由基。一般穩定的化學分子都擁有成雙成對的電子，化學鍵也都以成對的電子排成。
近代的化學動力學的研究發現：在化學反應過程中，由於能量的變化，化學鍵會斷裂，分子會分解成原子、離子、自由基等，這些分解的化學單元會重新組合而形成新的化合物。化學鍵的斷裂和重新組合的時間相當短暫，可能發生在幾十到幾百飛秒（femtosecond, 10−15 秒）內。美國加州理工學院的化學教授齊威爾（Ahmed H. Zewail）就是因為研究飛秒化學而榮獲 1999 年諾貝爾化學獎。自由基常是那瞬間產生的過渡中間產物。
當分子具有一個不配對的電子圍繞在軌道上時，會呈現不穩定狀態而有較大的活性，因此自由基會急速地和附近的分子起作用。大部分自由基的生命期都極短暫，最短的在飛秒間，不容易測量到。但有些自由基，在低溫的環境下能保持不配對電子的狀態長達幾十年。自由基本身的穩定性由2個條件決定：化學結構形態和靜電作用。我們可以把自由基譬喻成不穩定的「單身漢」，在舞場中會急切去找對象來配對，因而破壞場面的穩定性。但有些單身漢的惰性大，親合力低，能我行我素，保持終身光棍。
活躍的鏈鎖反應
自由基在化學反應中扮演一個相當重要的角色，它的形成有二個主要途徑：氧化還原反應和高能量輻射化學反應。氧化還原反應如雙氧水在亞鐵離子中會分解成氫氧自由基（又稱羥基自由基），化學符號是‧OH，而亞鐵離子變成正鐵離子，我們說亞鐵氧化成正鐵，而雙氧水被還原成氫氧自由基。
當有足夠的輻射能量去打斷化學鍵時會產生自由基，如雙氧水在紫外線（波長小於 270 nm）的照射下會分解成二個氫氧自由基，眼睛看得到的光線（400 ~ 700 nm）並不能分解雙氧水。在Ｘ或 γ 射線的照射下，也會產生自由基。另外有機化合物在高溫情況下，也有可能引起自由基化學反應。
在化學反應中產生的自由基會急速地和附近的分子起作用，有時候會引起「鏈鎖反應」。它的化學程序有 3 個步驟：起發階段、推廣和終止階段。在推廣過程中，一個自由基可以帶動一串的分子參與化學作用，這是鏈鎖反應的起因，因此自由基有雪球愈滾愈大的起動力。許多塑膠的聚合作用就是靠自由基的推廣和鏈鎖反應產生的。你可以想像如果人體內有自由基的出現，它會帶來些什麼後果。
人體內自由基的來源
近代醫學研究證實人體內有自由基的存在。在正常情況下，人體會產生適量的自由基來運作各種生命機制。因為自由基的活性高，它可以用來殺菌滅毒（有免疫功能），也可以當訊息傳遞者。
例如一氧化氮自由基（‧NO）是人體中樞神經系統傳遞訊息的分子，能激發男人的勃起性機能（威而剛發威的原動力），也能控制人體的免疫功能，因此一氧化氮是人體不可或缺的自由基。3 位美國醫藥學教授傅齊格（Robert F. Furchgott），依古納咯 （Louis J. Ignarro）和莫拉（Ferid Murad），就是因研究一氧化氮對心臟血管的生理功能而榮獲 1998 年諾貝爾生理／醫學獎。但是如果有「過量」的一氧化氮或其他自由基出現時，則會引起疾病。
人體內自由基的形成有三個途徑。
生物合成物 在人體內合成，如一氧化氮是經由精胺酸（L-arginine）合成，過程中需要一氧化氮合成酶的配合才能進行。
代謝產物 人體利用氧氣把蛋白質、碳水化合物等營養分轉變成能量。就像汽車需要汽油（相當於營養分），但汽油必須經過氧的燃燒作用才能釋出能量推動汽車。人在代謝過程中，大約有 3％ 經由呼吸進入體內的氧氣會變成超氧化陰離子自由基（superoxide anion radical ‧O2−），它的活性極高，能進一步衍化成破壞性更大的氫氧自由基，這些含氧的自由基統稱為氧自由基。
環境污染物 包括輻射、空氣及水的污染、某些食品、藥物、農藥或防腐劑、菸煙、一氧化氮、二氧化氮等。如人的眼睛中有高濃度的雙氧水，它經紫外線照射會產生氫氧自由基，造成極大的氧化壓力，導致白內障。
自由基會引起慢性疾病
自由基會引起氧化作用，因此自由基會帶來「氧化壓力」（oxidative stress）。早在 1960 年代，科學家就發現自由基對人類的生理有很大的影響力，近 30 年來，醫藥的研究指出：自由基的產量因人而異，「過多」氧自由基會氧化低密度脂蛋白，引起脂質過氧化，破壞細胞薄膜的完整性，引起心臟血管粥狀化，促使細胞老化、基因突變，改變代謝程序，引起腫瘤、癌和許多慢性疾病。
近年來的研究又報導：腦中風發作過程中會產生很多氧自由基而導致神經細胞死亡，由於神經細胞死亡後不易再生，因而會帶來半身不遂或死亡。自由基也會改變體內分泌的抗氧化酶的基因表現，而帶來一連串的惡性循環和疾病。事實上，醫學研究指出和自由基有關的疾病有一百多種，英國自由基病理權威古特雷基（J.M. Gutteridge）曾經列舉了 8 大自由基的來源和引起的疾病。
如何避免自由基的傷害
人的生命運作是依靠生物化學反應來維持的，而生物化學是依靠酶（又稱酵素）來推動的。酶是一種催化生物化學反應的觸媒蛋白質，它能縮短化學反應時間。醫學研究發現：要減輕或避免「過多」自由基的傷害，必須在氧自由基形成的瞬間就儘快把它排除掉。回頭來看自由基的化學反應，必須先能打斷自由基的鏈鎖反應，才有可能終止自由基的傷害。
人類在進化的過程中，演化成有消除自由基傷害的本能，能製造「抗氧化酶」來解除氧自由基對人體細胞的破壞，因此抗氧化酶是體內抗氧化作用的第一道防禦線。人體內有 3 種主要抗氧化酶：超氧化歧化酶（superoxide dismutase，簡稱 SOD），過氧化氫分解酶及麩胱甘肽過氧化酶。
超氧化歧化酶（SOD）能把超氧化陰離子自由基變成無害的氧分子。SOD 是經由 sod 基因的表現產生，如果 sod 基因表現失調，身體無法及時排除氧自由基，會帶來許多疾病。sod 的表現會因人而異，也會隨著年齡的增長而下降，生活環境也會改變基因的表現程度，因此控制基因的表現機制是一項目前很重要的功能基因研究。SOD 蛋白含有鋅、銅和錳。
過氧化氫分解酶是含鐵的蛋白質，而麩胱甘肽過氧化酶是含硒的蛋白質，兩者的功能是把雙氧水轉變成普通水。這是因為雙氧水容易分解成氫氧自由基，所以有必要先把雙氧水排除掉。
當製造這些抗氧化酶的機制失調時，如有關基因的表現能力下降或基因發生突變，就必須另外尋覓第二道防線。目前研究指出：補充抗氧化物質（或稱抗氧化劑，antioxidants）能輔助抵抗外來的氧化壓力。
注意飲食內容
目前的醫學研究發現：上列的抗氧化酶很難由口服補充，因為這些蛋白質經由胃酸作用會分解成短小的分子，如胺基酸。然而身體必須有充分的各種化學材料才能製造抗氧化酶，如鐵、銅、鋅和硒是製造抗氧化酶的必要成分，雖然需要量不多，但身體內必須經常貯存這些原料才能補給製造抗氧化酶。這些材料可以從日常飲食攝取，或者食用綜合維他命加以補充。
抗氧化劑能和自由基起作用，把不配對的電子搶奪過來，自己就多了一個電子而變成自由基。從化學觀點來看，這是一個還原作用，因此抗氧化劑也就是還原劑。抗氧化劑能避免自由基帶來的鏈鎖反應，能中斷或破壞已經發生的鏈鎖反應。抗氧化劑必須能以少量的物質，去抑制大量容易被氧化的反應物的氧化作用；這是以「少量」去對付「多量」的戰術，用棒球術語來說是一種「犧牲打」的做法。
目前最常用的抗氧化物質有 3 種：維生素Ｃ（水溶性），維生素Ｅ（脂溶性）和胡蘿蔔素。這些抗氧化物質的補充量因人而異。一個值得推荐的膳食法是採取哈佛大學新訂製的地中海金字塔式，以富有抗氧化物質的蔬果類為主。譬如半個木瓜就含有 94 毫克維生素Ｃ，而 100 克的胡蘿蔔就含有 13,500 單位胡蘿蔔素。
抗氧化物質的補充對高齡者尤其重要，因為他們自身製造抗氧化酵素的機能日趨衰退。美國國家高齡老化研究中心的長期研究發現：人的壽命和體內抗氧化物質成正比，抗氧化物質可緩慢老化的腳步，延長人體器官的功能，有充分的抗氧化物質能延年益壽。
強力自由基擄捕劑
1980 年代 3 位科學家：庫耳（Robert Curl, Jr），克洛托（Harold Kroto）和史馬列（Richard Smalley），發現 60 個碳原子能結合成一個球狀分子，叫做碳六十（C60），又稱百奇球（buckyball，或稱巴克球），化學名稱是 fullerene。他們的碳六十研究於 1996 年榮獲諾貝爾化學獎。1991 年科學家在《科學》期刊上報導：碳六十有極高度的自由基清除能力，並稱碳六十為「自由基海綿」（free radical sponge）。但碳六十只溶解於有機溶液，不適合當醫藥用。
最近筆者的實驗室嘗試以水溶性碳六十化合物來擄捕自由基，水溶性碳六十化合物是由臺大化學系陸天堯教授實驗室合成，自由基化學則在筆者的實驗室進行，生物醫學在本校醫學院進行。這種水溶性碳六十化合物具有強力的自由基擄捕能力，尤其對腦神經細胞有保護功能，可以抵抗氧化壓力，避免自由基對神經細胞的傷害。研究成果的論文已發表在《美國國家科學院學刊》，也申請到美國專利。
抗氧化物質過猶不及
雖然抗氧化物質有消除自由基、防病抗癌、延年益壽等功能，但是抗氧化物質並非萬能藥丹，更不是長生不老的仙丹。人類的老化是一連串病狀組合而成的，並沒有單一的病源。老化可能是基因的缺陷、基因的表現能力失調、或遭受過多自由基的傷害，而又未能及時提防。另外，還有許多未知的因素也會促成老化，因此若說食用任何單一物質就能防止老化而青春永駐，那真是天方夜譚，抗氧化物質的補充只不過是其中的一個步驟而已。
有許多東西是多多益善，但服用愈多抗氧化物質或其他維生素並不會得到愈好的結果。當服用過多的維生素時，反而會得到反效果，是「過猶不及」的道理，適可而止最為理想，中庸之道最好。
營養學專家白爾斯（T. Byeres）曾說：「營養成分的吸收是一個相當微妙的平衡作用，不能僅靠單一成分，而應考慮到它和其他成分的互相作用效應。」如果服用超量維生素，就會有藥物反應，而不再是營養分的補充。藥物反應可能會引起組織器官的中毒，帶來許多後遺症。
人類的生命機轉是相當微妙的，經過幾百萬年的演進，從基因上的轉變，人體已經建立起一個健全的體系，能有效地抵抗氧化壓力，發揮免疫系統的功能去消菌滅毒，代謝運轉也有最好的效率，隨時隨地能修護 DNA 的破損。但在老化的過程中，基因會有新轉變（或突變），許多機能會開始萎縮，免疫功能下降，抗氧化壓力能力削減。如果懂得這些機制的轉變因素，並配合這些轉變而補充抗氧化物質，則儘管無法停止歲月的增長，還是可以延緩老化的腳步，這就是預防保健的工作。
深度閱讀
自由基是一個帶有不配對電子的化學單元，這包括原子、分子或離子，也可以說凡是具有「奇數」電子的化學單元都是自由基。一般穩定的化學分子都擁有成雙成對的電子，化學鍵也都以成對的電子排成。
近代的化學動力學的研究發現：在化學反應過程中，由於能量的變化，化學鍵會斷裂，分子會分解成原子、離子、自由基等，這些分解的化學單元會重新組合而形成新的化合物。化學鍵的斷裂和重新組合的時間相當短暫，可能發生在幾十到幾百飛秒（femtosecond, 10−15 秒）內。美國加州理工學院的化學教授齊威爾（Ahmed H. Zewail）就是因為研究飛秒化學而榮獲 1999 年諾貝爾化學獎。自由基常是那瞬間產生的過渡中間產物。
當分子具有一個不配對的電子圍繞在軌道上時，會呈現不穩定狀態而有較大的活性，因此自由基會急速地和附近的分子起作用。大部分自由基的生命期都極短暫，最短的在飛秒間，不容易測量到。但有些自由基，在低溫的環境下能保持不配對電子的狀態長達幾十年。自由基本身的穩定性由2個條件決定：化學結構形態和靜電作用。我們可以把自由基譬喻成不穩定的「單身漢」，在舞場中會急切去找對象來配對，因而破壞場面的穩定性。但有些單身漢的惰性大，親合力低，能我行我素，保持終身光棍。
活躍的鏈鎖反應
自由基在化學反應中扮演一個相當重要的角色，它的形成有二個主要途徑：氧化還原反應和高能量輻射化學反應。氧化還原反應如雙氧水在亞鐵離子中會分解成氫氧自由基（又稱羥基自由基），化學符號是‧OH，而亞鐵離子變成正鐵離子，我們說亞鐵氧化成正鐵，而雙氧水被還原成氫氧自由基。
當有足夠的輻射能量去打斷化學鍵時會產生自由基，如雙氧水在紫外線（波長小於 270 nm）的照射下會分解成二個氫氧自由基，眼睛看得到的光線（400 ~ 700 nm）並不能分解雙氧水。在Ｘ或 γ 射線的照射下，也會產生自由基。另外有機化合物在高溫情況下，也有可能引起自由基化學反應。
在化學反應中產生的自由基會急速地和附近的分子起作用，有時候會引起「鏈鎖反應」。它的化學程序有 3 個步驟：起發階段、推廣和終止階段。在推廣過程中，一個自由基可以帶動一串的分子參與化學作用，這是鏈鎖反應的起因，因此自由基有雪球愈滾愈大的起動力。許多塑膠的聚合作用就是靠自由基的推廣和鏈鎖反應產生的。你可以想像如果人體內有自由基的出現，它會帶來些什麼後果。
人體內自由基的來源
近代醫學研究證實人體內有自由基的存在。在正常情況下，人體會產生適量的自由基來運作各種生命機制。因為自由基的活性高，它可以用來殺菌滅毒（有免疫功能），也可以當訊息傳遞者。
例如一氧化氮自由基（‧NO）是人體中樞神經系統傳遞訊息的分子，能激發男人的勃起性機能（威而剛發威的原動力），也能控制人體的免疫功能，因此一氧化氮是人體不可或缺的自由基。3 位美國醫藥學教授傅齊格（Robert F. Furchgott），依古納咯 （Louis J. Ignarro）和莫拉（Ferid Murad），就是因研究一氧化氮對心臟血管的生理功能而榮獲 1998 年諾貝爾生理／醫學獎。但是如果有「過量」的一氧化氮或其他自由基出現時，則會引起疾病。
人體內自由基的形成有三個途徑。
生物合成物 在人體內合成，如一氧化氮是經由精胺酸（L-arginine）合成，過程中需要一氧化氮合成酶的配合才能進行。
代謝產物 人體利用氧氣把蛋白質、碳水化合物等營養分轉變成能量。就像汽車需要汽油（相當於營養分），但汽油必須經過氧的燃燒作用才能釋出能量推動汽車。人在代謝過程中，大約有 3％ 經由呼吸進入體內的氧氣會變成超氧化陰離子自由基（superoxide anion radical ‧O2−），它的活性極高，能進一步衍化成破壞性更大的氫氧自由基，這些含氧的自由基統稱為氧自由基。
環境污染物 包括輻射、空氣及水的污染、某些食品、藥物、農藥或防腐劑、菸煙、一氧化氮、二氧化氮等。如人的眼睛中有高濃度的雙氧水，它經紫外線照射會產生氫氧自由基，造成極大的氧化壓力，導致白內障。
自由基會引起慢性疾病
自由基會引起氧化作用，因此自由基會帶來「氧化壓力」（oxidative stress）。早在 1960 年代，科學家就發現自由基對人類的生理有很大的影響力，近 30 年來，醫藥的研究指出：自由基的產量因人而異，「過多」氧自由基會氧化低密度脂蛋白，引起脂質過氧化，破壞細胞薄膜的完整性，引起心臟血管粥狀化，促使細胞老化、基因突變，改變代謝程序，引起腫瘤、癌和許多慢性疾病。
近年來的研究又報導：腦中風發作過程中會產生很多氧自由基而導致神經細胞死亡，由於神經細胞死亡後不易再生，因而會帶來半身不遂或死亡。自由基也會改變體內分泌的抗氧化酶的基因表現，而帶來一連串的惡性循環和疾病。事實上，醫學研究指出和自由基有關的疾病有一百多種，英國自由基病理權威古特雷基（J.M. Gutteridge）曾經列舉了 8 大自由基的來源和引起的疾病。
如何避免自由基的傷害
人的生命運作是依靠生物化學反應來維持的，而生物化學是依靠酶（又稱酵素）來推動的。酶是一種催化生物化學反應的觸媒蛋白質，它能縮短化學反應時間。醫學研究發現：要減輕或避免「過多」自由基的傷害，必須在氧自由基形成的瞬間就儘快把它排除掉。回頭來看自由基的化學反應，必須先能打斷自由基的鏈鎖反應，才有可能終止自由基的傷害。
人類在進化的過程中，演化成有消除自由基傷害的本能，能製造「抗氧化酶」來解除氧自由基對人體細胞的破壞，因此抗氧化酶是體內抗氧化作用的第一道防禦線。人體內有 3 種主要抗氧化酶：超氧化歧化酶（superoxide dismutase，簡稱 SOD），過氧化氫分解酶及麩胱甘肽過氧化酶。
超氧化歧化酶（SOD）能把超氧化陰離子自由基變成無害的氧分子。SOD 是經由 sod 基因的表現產生，如果 sod 基因表現失調，身體無法及時排除氧自由基，會帶來許多疾病。sod 的表現會因人而異，也會隨著年齡的增長而下降，生活環境也會改變基因的表現程度，因此控制基因的表現機制是一項目前很重要的功能基因研究。SOD 蛋白含有鋅、銅和錳。
過氧化氫分解酶是含鐵的蛋白質，而麩胱甘肽過氧化酶是含硒的蛋白質，兩者的功能是把雙氧水轉變成普通水。這是因為雙氧水容易分解成氫氧自由基，所以有必要先把雙氧水排除掉。
當製造這些抗氧化酶的機制失調時，如有關基因的表現能力下降或基因發生突變，就必須另外尋覓第二道防線。目前研究指出：補充抗氧化物質（或稱抗氧化劑，antioxidants）能輔助抵抗外來的氧化壓力。
注意飲食內容
目前的醫學研究發現：上列的抗氧化酶很難由口服補充，因為這些蛋白質經由胃酸作用會分解成短小的分子，如胺基酸。然而身體必須有充分的各種化學材料才能製造抗氧化酶，如鐵、銅、鋅和硒是製造抗氧化酶的必要成分，雖然需要量不多，但身體內必須經常貯存這些原料才能補給製造抗氧化酶。這些材料可以從日常飲食攝取，或者食用綜合維他命加以補充。
抗氧化劑能和自由基起作用，把不配對的電子搶奪過來，自己就多了一個電子而變成自由基。從化學觀點來看，這是一個還原作用，因此抗氧化劑也就是還原劑。抗氧化劑能避免自由基帶來的鏈鎖反應，能中斷或破壞已經發生的鏈鎖反應。抗氧化劑必須能以少量的物質，去抑制大量容易被氧化的反應物的氧化作用；這是以「少量」去對付「多量」的戰術，用棒球術語來說是一種「犧牲打」的做法。
目前最常用的抗氧化物質有 3 種：維生素Ｃ（水溶性），維生素Ｅ（脂溶性）和胡蘿蔔素。這些抗氧化物質的補充量因人而異。一個值得推荐的膳食法是採取哈佛大學新訂製的地中海金字塔式，以富有抗氧化物質的蔬果類為主。譬如半個木瓜就含有 94 毫克維生素Ｃ，而 100 克的胡蘿蔔就含有 13,500 單位胡蘿蔔素。
抗氧化物質的補充對高齡者尤其重要，因為他們自身製造抗氧化酵素的機能日趨衰退。美國國家高齡老化研究中心的長期研究發現：人的壽命和體內抗氧化物質成正比，抗氧化物質可緩慢老化的腳步，延長人體器官的功能，有充分的抗氧化物質能延年益壽。
強力自由基擄捕劑
1980 年代 3 位科學家：庫耳（Robert Curl, Jr），克洛托（Harold Kroto）和史馬列（Richard Smalley），發現 60 個碳原子能結合成一個球狀分子，叫做碳六十（C60），又稱百奇球（buckyball，或稱巴克球），化學名稱是 fullerene。他們的碳六十研究於 1996 年榮獲諾貝爾化學獎。1991 年科學家在《科學》期刊上報導：碳六十有極高度的自由基清除能力，並稱碳六十為「自由基海綿」（free radical sponge）。但碳六十只溶解於有機溶液，不適合當醫藥用。
最近筆者的實驗室嘗試以水溶性碳六十化合物來擄捕自由基，水溶性碳六十化合物是由臺大化學系陸天堯教授實驗室合成，自由基化學則在筆者的實驗室進行，生物醫學在本校醫學院進行。這種水溶性碳六十化合物具有強力的自由基擄捕能力，尤其對腦神經細胞有保護功能，可以抵抗氧化壓力，避免自由基對神經細胞的傷害。研究成果的論文已發表在《美國國家科學院學刊》，也申請到美國專利。
抗氧化物質過猶不及
雖然抗氧化物質有消除自由基、防病抗癌、延年益壽等功能，但是抗氧化物質並非萬能藥丹，更不是長生不老的仙丹。人類的老化是一連串病狀組合而成的，並沒有單一的病源。老化可能是基因的缺陷、基因的表現能力失調、或遭受過多自由基的傷害，而又未能及時提防。另外，還有許多未知的因素也會促成老化，因此若說食用任何單一物質就能防止老化而青春永駐，那真是天方夜譚，抗氧化物質的補充只不過是其中的一個步驟而已。
有許多東西是多多益善，但服用愈多抗氧化物質或其他維生素並不會得到愈好的結果。當服用過多的維生素時，反而會得到反效果，是「過猶不及」的道理，適可而止最為理想，中庸之道最好。
營養學專家白爾斯（T. Byeres）曾說：「營養成分的吸收是一個相當微妙的平衡作用，不能僅靠單一成分，而應考慮到它和其他成分的互相作用效應。」如果服用超量維生素，就會有藥物反應，而不再是營養分的補充。藥物反應可能會引起組織器官的中毒，帶來許多後遺症。
人類的生命機轉是相當微妙的，經過幾百萬年的演進，從基因上的轉變，人體已經建立起一個健全的體系，能有效地抵抗氧化壓力，發揮免疫系統的功能去消菌滅毒，代謝運轉也有最好的效率，隨時隨地能修護 DNA 的破損。但在老化的過程中，基因會有新轉變（或突變），許多機能會開始萎縮，免疫功能下降，抗氧化壓力能力削減。如果懂得這些機制的轉變因素，並配合這些轉變而補充抗氧化物質，則儘管無法停止歲月的增長，還是可以延緩老化的腳步，這就是預防保健的工作。
深度閱讀
- 林天送（民 91 二版五刷）你的生命活力－－從自由基談起，瞲康文化齵版社，臺北。
- Gutteridge, J.M.C. (1993) Free radicals in disease process: a compilation of cause and consequence, Free Radical Research Communication, 19, 141.
- Dugan, L.L., T.S. Lin et al. (1997) Carboxyfullernes as neuroprotective agents, Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 9434-9439.
- Cooper, C.E., M.T. Wilson, and D. Usmar (2004) Free Radicals: Enzymology, Signaling and Disease, Book News, Inc., Portland, OR, USA.
- Zewail, A. (2002) Voyage Through Time, The American University in Cairo Press.
No comments:
Post a Comment