物化生物學書面報告
神經細胞的電學特性
指導教授：邱紹玄 老師
組別：第八組
組員：B0002056 陳育葦
B0002058 陳彥豪
B0002087 劉子寧
B0002096 鄭柏文
B0002102 藍友彤
B0002108 王 格 2
壹、 摘要
貳、 前言
神經衝動是人體傳遞訊息的基礎，當神經細胞受到刺激，藉由細胞生理上的諸多變化，將使刺激訊號得以傳遞。本文除了以生物學的角度，闡述神經細胞的生理機制，更以物理、化學的觀點解釋神經細胞傳遞訊息的現象。
參、 理論介紹
理論介紹Part I. 神經細胞的生理現象
神經細胞的基本構造
神經細胞又名神經元(neuron)，是神經系統的基本單位。在結構上，可分為細胞本體和神經突起兩部分。其中，細胞本體具有細胞核和其他與動物細胞相似的胞器；神經突起則是神經元特化的突起構造，依據其功能的不同，可分成樹突(dendrite)和軸突(axon)兩種，如圖一所示。樹突為神經電訊的傳入端，在細胞本體近處分支，與軸突相較長度較短，通常一神經細胞有很多樹突分支；軸突則是神經電訊的傳出端，由一在細胞體一側稱為軸丘(axon hillock)的錐形隆起延伸出去，在細胞本體遠處分支，通常一神經細胞只有一個軸突。有些脊椎動物的軸突被絕緣的髓鞘(myelin sheath)包裹，讓神經細胞以「跳躍式傳導」的方式提升軸突傳遞神經電訊的速率。
圖1 .
神經細胞的基本構造
神經細胞膜上的運輸與離子通道
生物的細胞膜為一選擇性通透膜，並不是所有的物質都能自由進出細胞，有些小分子物質必須透過蛋白質運送，若分子過大甚至無法進出。就可進出細胞膜的分子而言，不論直接穿透或藉由蛋白質運送，依據耗能與否，可分為不耗能的被動運輸與耗能的主動運輸，而被動運輸又可分為簡單擴散和促進性擴散；主動運輸可分為初級主動和次級主動。
1.
簡單擴散(simple diffusion):脂溶性非極性分子依濃度梯度差由濃度高往濃度低移動，直接穿透細胞膜。
2.
促進性擴散(facilitated diffusion):帶電性粒子與水溶性分子依賴細胞膜上特殊蛋白質的協助，依濃度梯度差移動。因其需要運輸蛋白的協助，故有專一性，而運輸蛋白又可分為運輸帶電荷粒子(ex: Na+、K+)的通道蛋白和運輸水溶性分子(ex:葡萄糖、氨基酸)的載體蛋白。
3
3.
初級主動(primary active transport):能量來自ATP或某些高能磷酸化合物的裂解反應，強迫分子或離子經由蛋白質通道反濃度差移動(ex:鈉鉀幫浦)。
4.
次級主動:間接利用初級主動所建立的濃度差強迫分子或離子跨膜移動。
在各種通道中，就討論神經細胞而言，離子通道尤其重要。因為神經訊息的傳遞導因於細胞內電位的變化，故和細胞膜上各離子通道的通透度有很大的關係。Na+通道、K+通道和Cl-通道與本文的應用部分密切相關，將會在下文做詳細介紹。
神經細胞的靜止膜電位與動作電位
靜止膜電位(Resting Membrane Potential)為細胞未受刺激或未受神經衝動時，細胞膜內外存在的恆定電位差。若將細胞外液的電位訂為0，則細胞內電位約為-70mV。造成細胞膜電位的成因主要有三，一是細胞內外離子分布不均，以K+來說，細胞內的濃度較細胞外為高，Na+、Cl-則反之。為達到平衡，Na+會不斷的擴散進入細胞膜，K+則不斷擴散出去。然而，兩種離子開啟的通道數量並不一樣多(K+通道多；Na+通道少)，故整體而言，進入胞內的Na+相對於流到胞外的K+少；二是細胞膜內存在一些帶負電的大分子，如: 蛋白質、磷酸根，不易擴散至細胞外；三是鈉鉀幫浦以耗能的方式交換細胞膜內外的鈉鉀離子。每次運送2個K+回膜內，同時交換3個Na+至膜外。簡而言，以上三種原因導致靜止膜電位的形成，如圖2所示。
圖2.
靜止膜電位的形成
動作電位(Action Potential)則表示神經電訊在傳遞時離子游離的情形。當細胞受刺激，樹突接收到的去極化電流使細胞內電位提升到閾電位(約-55Mv)後，一個動作電位就會產生。而閾電位，或稱閾值(threshold)，即為產生動作電位的最低電壓門檻。一個動作電位分為四個階段，如圖3所示，以下將介紹各階段細胞內電壓的變化以及各階段中不同離子通道的開啟與關閉:
1.
靜止膜電位(Resting Membrane Potential):Na+電壓閘門通道及K+電壓閘門通道皆關閉。
2.
去極化(Depolorization):部分Na+通道開啟，膜電位上升，達到閾值後，幾乎所有Na+通道皆開啟；K+通道關閉，造成膜電位大幅上升。
3.
再極化(Repolarization):Na+通道關閉，大部分K+通道開啟，造成膜電位大幅下降。
4.
過極化(Hyperpolarization或Undershoot):Na+通道關閉，部分K+通道仍開啟，造成膜電位下降至比靜止膜電位低。
5.
藉由鈉鉀幫浦細胞膜外過度多的K+送回細胞內，恢復靜止膜電位。
4
圖3.
動作電位與離子通道的開閉
神經訊息在細胞內與細胞間的傳遞
神經訊息靠電化學(electrochemical)的方式傳遞，意即利用化學物質(離子的通透)造成細胞膜電位的改變來傳遞訊息。首先介紹細胞內的「跳躍式傳導」(saltatory conduction)。神經突起雖被絕緣的髓鞘質包覆，並非整個軸突都被包圍，有些部位仍然裸露在外，這種未包覆髓鞘的位置稱為蘭氏結(Node of Ranvier)。當神經受刺激時，因髓鞘由脂質所構成，電阻很高，電位變化不再能通過髓鞘包圍的區域，而只能在蘭氏結的位置發生，因此，便形成類似跳躍的傳導方式，如圖5 所示。
而神經細胞間的訊息傳遞則是透過神經傳導物(neurotransmitter)通過細胞間稱為突觸的小空隙來完成的。當突觸前神經元末梢接收到細胞間的神經電訊，會將這些稱為神經傳導物，例如:乙醯膽鹼、多巴胺、血清素等的化學物質釋出。接著，神經傳導物穿過突觸，與突觸後神經元上特定的受體結合，而使突觸後神經元上的離子通道(如Na+通道)開啟，產生去極化的效果，讓突觸後神經元繼續傳遞神經電訊，如圖6 所示。
圖5. 跳躍式傳導圖6. 突觸訊息傳遞
細胞膜電位的形成
所有的細胞由於細胞內外離子分佈不同，因此會產生細胞膜電位差。以鉀離子來說，細胞內的濃度較細胞外為高，鈉氯離子則相反。由於細胞模內外鈉鉀離子濃度有差別，所以鈉離子會不斷的擴散進入細胞膜，鉀離子則不斷的擴散出去，所以細胞膜上有一個sodium potassium pump，會不斷消耗ATP 以維持細胞內外的膜電位差。此外，由於細胞內具有帶負電的蛋白質，並且這些大分子的蛋白質不易擴散出去，使得細胞膜的電位差能維持在-68~-70mM。5
理論介紹PartⅡ. 以物理觀點解釋細胞的生理現象
計算膜電位: 能斯特方程式
能斯特方程式是從熱力學第二定律推導而來，以下就是熱力學第二定律:
G = H−TS
首先我們先介紹幾個觀念，自由能表示物體所含有的能量，它與兩樣東西有關，其中一個是這個物質所含有的能量，另一個是在一溫度下物質所含有的亂度，因此定義自由能為：G = H−TS，其中T 是絕對溫度S 是熵(亂度) H 是焓(熱量)。
當一個化學反應發生時，我們拿生成物的自由能減去反應物的自由能代表反應的自由能差，自由能差表示定溫下的化學反應是否自發，一個自發反應的自由能總是負值。
ΔG = ΔH −ΔTS
而在定溫定壓下自由能差與反應物、產物的濃度關係如下
(其中Q 代表反應商) Q RTG G lnr r
而能斯特方程式是用來計算電非標準狀態下電池的電動勢。
電池陽極將電子推向外電路時，對電子做電功，電子轉移的電功與二電極的電位差有關。當電子從外電路繞一圈回到陰極的時候，可以視同一個反應的發生，其能量差即是自由能變化量。因此我們可以列出此一關係式：自由能變化量等於對電子所做的電功
W= ΔG
又電子轉移的電功等於電荷與電位差E 之乘積
W= -vF╳E
因此可得在特定組成之電池隔間，零電流電池(無外接線路，保有一電動勢)的電位與反應自由能的關係式為：
ΔG= -qF╳E
接著將此一結果代入上述非標準狀態下的自由能變化量，可求出非標準狀態下電池的電動勢(此即為能斯特方程式的用途)。代入結果如下：
Q RTG G lnr r
得到
Q F RT E E ln
而將之套用在濃差電池，其中溶液L 及H 具有不同濃度，已知電解質濃差電池之標準電位為零。所以電池電位為：
HL lnaa vF RT E
當濃度差越大時，ln 負越大，電動勢越大。其中a 為電解液濃度，反應由高濃度往低濃度進行，因此低濃度擺在生成物位置。6
N + ln a K Cl out out in Na K Cl in in out P Na P K P Cl RT E F P Na P K P Cl
生物細胞與濃差電池
由於
1. 細胞膜內外存在不同濃度的同一離子。如同濃差電池，兩濃度不一的燒杯代表電池兩極，兩杯半電池含濃度不同之同一電解液。以Na+為例，細胞外濃度較高，視同接受電子的陰極，細胞內視同陽極。如同濃差電池，由高濃度半電池向低濃度一方反應。
2. 細胞膜使離子不能進出，隔絕兩極，如同一未連成迴路的電池，有一電動勢。當細胞膜對Na+通透性上升，使Na+流入細胞，膜外正電荷減少，視同濃差電池接上線路，電動勢釋放，膜外離子濃度下降，如同陰極被還原。
3. 儘管沒有電子轉移的氧化還原反應，但有離子進出細胞膜，相當於濃差電池的電子轉移。
因此，可將生物細胞視為一濃差電池，並以能斯特方程式計算未有離子流通前的靜止膜電位。
理論計算結果與實際的比較
人體體溫為37 度時，已知K+在膜內外的濃度分別為12 和140mM，帶入方程式中即可求得所造成的電位差為64mV，同理Na+和Cl-所造成的電位差分別為-92 和-89mV，總合起來的值為-117mV，和一般認知的靜止膜電位-68~-70mM 不合。
能斯特方程式的限制
由以上數據計算可以發現，Nernst Equation 算出的數值並不符合現實情況，原因出自於其根本的假設：
1. 一次只考慮單一離子的通透情形，不考慮其他離子通透造成的交互影響。
2. 不考慮離子的通透率。
因為這樣的假設太過理想，使用Nernst Equation無法將所有離子皆列入考量，這樣假設將造成太大的誤差；在真實情況下，神經細胞同一時間不只單一離子通過細胞膜，且對於不同離子的通透度也不同；科學家為了修正這些誤差，加入了通透度(permeability)這個因素，修正Nernst Equation 而成為Goldman Equation。
能斯特方程式的修正：Goldman Equation
從Nernst Equation 修改，加入通透度(permeability)因素考慮
ln i j i j N M i i j j M A out in N M i i j j M A in out P M P A RT E F P M P A
P 代表離子的通透性
R 代表理想氣體常數R=8.314472 J K−1 mol−1
T 代表絕對溫度
F 代表法拉第常數= 9.64853399×104 C mol−1
Goldman Equation 計算鈉、鉀、氯三種離子造成膜兩側的電位差(神經細胞的膜電位主要受此三種離子的影響)，在只考慮鈉離子、鉀離子及氯離子在膜兩邊造成的電位差的情況下：7
上式即為簡化的靜止膜電位。而鈉鉀氯離子的通透度為：PNa+：PK+：PCl- ＝1: 0.03: 0.1。
特別注意氯離子和鈉鉀離子的濃度計算上，因為氯離子帶負電，負電in形同正電out，因此在膜內外的濃度計算上，氯離子分子分母濃度放法相反。將各項數值代入Goldman Equation中得膜電位為-69.93 mV，與實際的情況相近。
神經細胞的電路類比
由於膜上離子通道對離子通透具有選擇性，造成膜內外的離子濃度差異，根據Nernst Equation，細胞內外具有電動差，可視為一濃差電池。跨膜電動勢的形成將驅動離子跨膜移動，若我們視神經細胞及其周圍組織為一系統電路，可類比離子移動路徑上的生理構造為物理電學元件：
•
細胞外：
1. 細胞外液:可以傳遞離子，為離子導體，具有一定電阻。
•
細胞內：
1. 細胞膜: 脂雙層結構可視為兩平板，因距離極近，細胞膜兩側有電位差，可視為電容；又細胞膜具有離子通透性，帶電離子跨膜之障礙可視為電阻。離子在膜上有兩種選擇，不是累積在膜外使細胞膜具有電容特性，就是穿過膜上離子通道進入細胞內，因此，細胞膜本身具有阻容並聯特性。
2. 細胞質: 神經細胞中細胞質稱軸漿(axoplasm)，為離子導體，具有電阻。
綜合上述特徵，我們可以劃出一簡單RC電路來表示神經細胞，如圖7：
圖7. 簡單神經細胞電路圖
又因為細胞上的離子通道種類很多，進而可描述成如下圖的電路：
圖8. 神經細胞電路模型
特定面積中的Na+、K+、Cl-等離子通道各自的電導與電動勢串連並彙總，可得等效電路。其中，Na+、K+離子通道由於可受到物理性電壓變化或是化學性配體物質的影響，可改變離子通道的通透度，故為可變電阻。8
細胞RC電路的物理特徵
在前面的說明中，我們將神經細胞比擬為一RC電路。又圖7的RC電路圖(即B如下圖所示的A線路)可以等效為下圖中的B線路，以方便接下來的討論。
由B線路，根據環路定理我們可得該關係式：
因為，代入上式：
解之得
前式假設開始通電的剎那為＝0，這時電容上的電荷為零，電容兩端的電荷對時間關係如圖9左半部所示，即為電容充電現象的描述。當通電的時間相當久之後（此時間點假設為），電容上的電荷Q(= )會趨近於飽和電量。
假設電容上的電荷充至後，此時電容開始放電。則依照環路定理可得該方程式：
,或是描述為
現在令T＝時，Q＝，則上式的解為：
依照此式，可得電容放電時電荷對(放電)時間關係，如圖9右半邊所示。
圖9. 電容上電荷對時間的關係圖
在RC電路中，一般稱RC的乘積值為這個線路的時間常數(time constant)，通常以表示，又或是稱作鬆弛時間(relaxation time)。時間常數對於細胞膜電容充放電的速率有很大的關係，更與神經訊息的傳遞息息相關。
時間常數在細胞生理上的意義9
( ) ( )1 ( ) ( ) i V x V x dx i x r x x dx () ixa i dQ dt Q CV i i R rdx 1 ( ) ( ) ( ) i i x V x V x dx rdx 1 ( ) i dV i x r dx ( ) a dV i x i C dt 時間常數決定了電容器上電量的變化率；時間常數τ較大者，電量變化較慢，要經過較長的時間才會達到穩定值；反之，τ較小者，電量變化較快。所以細胞上的RC 電路特性，是具有有延緩神經傳遞速率的功能，避免人體由位電位改變過快，造成過於敏感。
由於每條神經纖維的電阻及電容都不同，所以每條神經纖維傳遞都不一樣，故可視RC 值為特徵值，為決定速率的特性之一。
電纜模型
定義軸突外的每一點電位都是零，因為胞外液的體積極大，電位可以視為恆定。膜電位的改變就代表軸突內電位的改變，會驅使軸突內電荷的流動。我們先把神經軸突視為一個電纜，並取其中極小段dx 來討論。
i(x) ：流經的電流
圖10. 電纜模型：以一小段x～x+dx 來分析。
V(x)：左端的電位
V(x+dx)：右端的電位
ri：單位長度的電阻
整段之電阻：
由歐姆定律可得：
經過整理後：
當dx→0，根據微分的定義：
意義：微小長度下之歐姆定律，電流＝微小距離下的電位變化/該微小段之電阻
Kirchhoff’s Laws 應用
基本原理：對某一點而言，流入之總電流等於流出之總電流。我們將神經線路模擬成電纜，但是在真實的情況下，會有從膜內流向膜外的電流，而我們把這個電流稱作跨膜電流(transmembrane current)。
圖11. Kirchhoff’s Laws：漏電模型
我們假設電流i(x)流經一段極小距離dx 所流出的跨膜電流為im ，流經兩個結點之間的電流大小為ia 。
觀察節點1：它的入電流為，出電流為及，其中Q 代表堆積在電容上的電荷。將代入得：10
( ) ( ) m dV C i i x i x dx dt 2adx ( ) ( ) 2 2 2 m i C dV i x i x dx adx dt adx adx m C 2 Cadx m j 2 m iadx 1 ( ) ( ) 2 ( ) m m dV i x i x dx C j dt a x x dx 1 2 m m dV di C j dt a dx ( ) a m i i x dx i 2 2 1 2 m m i V V C j t ar x 討論結點2 的情形：
整理二式得：
同除以得：
令單位面積的跨膜電容＝；單位面積的跨膜電流＝：
當dx→0，根據微分定義得：
電纜模型代入，運算後得到：
其中a 為軸突半徑，軸長dx 的總表面積為2πadx
Cm 為單位面積的跨膜電容；
jm 為單位面積的跨膜電流；方程式中的每一項的單位都是單位面積的電流。
以上式子表示：對某點而言，其上雙層膜堆積之電荷＝流入之電流－跨膜電流，電容上的堆積電荷形成膜電位，是驅動跨膜電流的動力，當跨膜電流為正方向時(由膜內流向膜外)，會導致電荷自膜的釋放。
Hodgkin–Huxley model 應用
特性：
1. 模型適合用在描述神經元軸突上的鈉鉀通道情形(因為樹突還會接收許多其他的離子)。
2. 通透率和膜所給的電位差或刺激大小有關，在不受刺激的情況下，膜的通透性趨近於零。
3. 動作電位產生時，膜上的離子通道打開，膜的通透性快速上升。
在Hodgkin-Huxley Model 中，膜上電流的傳導和膜電位(Vm)以及離子平衡電位差(E)有關，其中離子平衡電位可以由Nernst equation 求。經由離子通道產生的電流如下表示:
g：電導(=1/R)，有些離子的電導會受到電壓和時間的影響而改變(eg:鈉離子、鉀離子)，有些離子的11
電導則為常數，和膜電阻成反比，當g 值越大代表開啟的通道數越多
X:：activation coefficient 為受到時間以及電壓影響的活化係數，0≦x≦1，表示一個通道打開的機率，當x=1 時，此種離子所有的離子通道打開
科學家以鈉離子為研究對象,發現鈉離子有兩種通道：
1. activation gate
2. inactivation gate
Activation gate：在神經細胞去極化的電位達到閾值時,會打開離子通道，以m 為它的活化係數(相當於機率)
Inactivation gate：是慢慢關閉的離子通道，以h 代表他的鈍化係數(相當於機率)。
m﹑h 非定值,會受到電壓和時間的影響。
鉀離子沒有inactivation gate 只有activation gate,只有受到活化係數n 的影響
有些離子通道不會受到膜電位的改變而改變，像是氯離子通道，通道的電導為一定值，和膜的電阻成反比
總離子穿膜電流：ΣIk=gNam3h(Vm-ENa)+gKn4(Vm-Ek)+gL(Vm-EL)
表示離子穿膜電流由有Activation gate 、Inactivation gate的Na、K和其他離子所造成，其中離子通道的開啟率影響相當大。
肆、結果討論與醫學應用
Part I.細胞膜上離子通道的控管與局部麻醉
鈉離子通道的結構
鈉離子通道是由1個α次單元(subunit)及2個β次單元所構成的。其中，α次單元是由四個domain(domain I~IV)組成的環狀構造，每個domain 含有6個穿膜片段(transmembrane segments)(s1~s6)。s4為一個帶正電的片段，有感測電壓(voltage sensor)的功能，與通道開啟與否有關。
S5和S6之間為通道孔的位置，P-segment為s5和s6之間的膜外loop 片段，它的方向為向膜外及通道孔的方向，P-segment 構成濾嘴(selectivity filter)，由於鈉離子的半徑較其他離子小且帶正電，因此可利用這些特性來選擇性讓鈉離子通過。12
圖12. 鈉離子通道的結構
圖13. 鈉離子通道α次單元的蛋白質片段結構
鈉離子通道開閉的作用機制
S4是個帶電的穿膜片段，在去極化的過程中，S4會相對於細胞膜移動(~ .5 nm) 這個移動會使通道的結構變形而讓通道孔打開，使鈉離子進入細胞內造成"gating current" 而去極化。
使鈉離子通道不活化的結構與在D3及D4間的疏水性結構IFM linker 有關，IFM linker像是一個蓋子，形成inactivation gate ，可以阻斷鈉離子通過孔洞，造成通道的inactivation。
圖14. IFM linker的位置
圖15. 鈉離子通道開與閉的作用機制
與鈉離子通道阻滯劑有關的麻醉藥物
鈉離子阻滯劑(Na channel blockers)為一種最常見的局部麻醉藥。該藥物的分子結構一般來說會與鈉離子通道上DIV的S6片段，造成鈉離子通道的形體改變而使，而使通道的內口封閉。通道口關閉會使得鈉離子無法進入細胞內而無法去極化，以此發揮局部麻醉的作用。
河豚毒(TTX)以及常見的局部麻醉藥，如利卡多因、普魯卡因、布比卡因等皆是利用阻斷鈉離子通道的原理來達到局部麻醉的效果。13
圖16. 常用的局部麻醉藥的分子結構
鉀離子通道的結構與作用機制
K-channel是由四個α次單元以及具有chain-ball結構的inactivation功能的β次單元所構成的。K-channel的α次單元有高度的多樣性，多種不同的α次單元來構成各種不同功能的K-channel，而K-channel通道的作用機制也因α次單元而異。
鉀離子通道的α次單元有六個穿膜片段，其中S4為帶正電片段，可感測電壓，S5與S6之間有一段loop構成pore(通道孔)的結構，具有對鉀離子的選擇性。
圖17. 鉀離子通道的結構
在鉀離子通道的β次單元或是S4和S5之間的模內片段(依不同鉀離子通道而定)有inactivation的結構，稱為ball-chain"模型。ball"為一個帶有胺的蛋白質結構，會堵住鉀離子通道的內口，造成鉀離子通道關閉。
圖18.
鉀離子通道的關閉機制
鈣激活鉀通道的簡介
鈣激活鉀通道(Kca)是一種對及鈣及電壓敏感的通道，根據其電導值及對電壓的敏感度，分為14
BK,IK,SK三種通道。其中，BK廣泛分布於神經元的突觸，透過鈣的激活使鉀離子出細胞膜，造成去極化或極過極化。
圖20. BK的α及β次單元結構
圖19. BK及SK的結構
Bk-channel 由構成孔道的αsubunit和調節通道開閉的βsubunit所構成的，其中，四個αsubunit可組成一個鉀離子通道的結構。
αsubunit包含S0~S6的穿膜片段以及S7~S10膜內的疏水性片段。S5和S6之間為孔(pore)期之間的片段有選擇離子通過的功能。S0為疏水跨膜片段，可與βsubunit結合。
C末端區域含有K+電導調節區域（RCK），包括S7與S8片段，S9與S10之間有一個鈣敏感性的結合位(Ca2+ Bowl)，當鈣離子結合到Ca Bowl上會引發BK通道的開啟使的鉀離子出細胞外，細胞膜電位下降而造成再極化或過極化的現象。
圖21. 神經系統與ASIC
ASIC通道的介紹
ASICs(acid sensing ion channels)為一種對H+敏感的陽離子通道，參與傷害性感覺的產生。主要位於中樞神經系統、背根神經節、觸壓神經末梢及其周圍組織、消化系統組織等。ASIC各個亞型分布在在身體各部位中，有四種亞型:ASIC1(酸感受離子通道),ASIC2(腦Na通道),ASIC3(背根神經節酸感受通道),ASIC4(腦垂體Na通道)
ASIC的與神經有關的功能:
1.偵測模外PH值2.引發傷害性感覺
ASIC1,ASIC2及ASIC3可以偵測有害的化學、熱以極高閾值的機械性刺激。ASIC2和ASIC3在大的神經元中也對應到低閾值機械受器。15
ASIC的結構：以ASIC 1為例
ASIC的subunit有分為三種(αβγ)三種結構皆主要是由TM1及TM2兩胯膜蛋白結構。其中TM2及pre-TM2 segment構成了通道孔，而TM1靠胞內保守片段(conserved sequence)則影響了通道的開放、離子通透性及對Na的選擇性。膜外的巨大結構的蛋白質連接兩個穿膜蛋白，有一些區域為cysteine rich domains(CRD I,CRD II, CRD III) ，CRD是接受胞外氫離子刺激的主要部分。
ASIC1會以四聚體(如圖11)或九聚體的形式組成，當模外蛋白質片段感測到PH值降低(根據不同型的ASIC會有不同的激活PH值，如ASIC1a 是6.2~6.8)，並且使Na+ 進入造成去極化。
圖23. ASICI的次單元結構
圖22. ASICI的四聚體結構
影響ASIC的藥物在麻醉上的應用
Amiloride以及其衍生物benzamil 對於ASIC都有通道阻塞的作用。APETX2 (海葵毒,sea anemone toxin)和PcTX1(一種蜘蛛毒)會此兩種生物毒素都會與ASIC作用，並且影響ASIC的功能，這兩種生物毒素被證明有抑制發炎以及減少疼痛的作用，而且此藥物的副作用及毒性較傳統的局部麻醉藥低。
APETX2會阻擋ASC3以及含ASC3異聚體的通道(作用量IC50約-.1~2μM)。PcTX1與ASIC1a的膜外蛋白環(Extracellular loop)中的cysteine rich domains結合，造成ASIC1a對H+的親和力增加，並且會讓ASIC1a對H+的敏感度降低，使得ASIC1a雖然與H+結合，卻不會使通道開啟讓離子通過。
PartⅡ. 突觸抑制與全身麻醉
突觸傳輸
神經間的溝通主要透過電子傳遞或化學作用傳輸兩種方式，腦中的突觸約99％會使用到化學作用傳輸。在神經細胞的化學傳輸方式中，被廣為所知的是快速與慢速突觸傳輸兩種機制。
快速神經突觸傳輸，因為快速作用的神經傳導物質打開突觸後細胞膜上的ligand-operated 離子通道，故傳導發生時間少於0.001 秒。在腦中快速突觸傳輸有一半是興奮性，且大部份以glutamate 16
作為其神經傳導物質。另一半的快速突觸傳輸是抑制性的，且大部分以gamma-amino butyric acid (GABA)為其神經傳導物質。
在興奮性的快速突觸傳輸中，glutamate 鍵結到受體上，造成受體結構的電位改變，帶正電的鈉離子衝進細胞引起去極化，此為興奮性作用。而跟glutamate 相關的受體，有N-methyl-D- aspartate (NMDA)、α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)、kainate 三個受體。在抑制性的快速突觸傳輸中，GABA 鍵結到受體上，使受體結構改變，帶負電的氯離子滲透入細胞，引起細胞過極化，此為抑制性作用。除此之外，鍵結上nicotine acetylcholine receptor (nAChR)的acetylcholine (ACh)，也是快速作用的神經傳導物質。
伽傌胺基丁酸gamma-amino butyric acid (GABA)
GABA 在哺乳類中樞神經系統是一個重要的抑制性神經傳導物質，約有20～50％的中樞神經元突觸末稍釋放此抑制性神經傳導物質，並且分佈於腦部特定的區域。
神經細胞裡與GABA產生作用的突觸後受體，大多屬於「配位子閘控型離子通道」（ligand-gated ion channel）。當GABA（配位子）與這類受體結合時，受體的構形會發生變化，而將通道短暫開啟，讓帶負電的氯離子進入細胞內。細胞內多出的負離子產生負電位，使得神經細胞不容易產生興奮性的電脈衝。
圖23.
GABA為突觸後接受體，是由配體調控的氯離子通道(ligand-gated chloride channel)
GABA 受體
在中樞神經系統中，GABA分布和作用非常廣泛。最初研究GABA受體時，藉由電生理和藥物結合實驗的方法，首先發現GABA可以活化對bicuculline敏感的氯離子通道，接下來又發現另一類可以被GABA活化的陽離子通道。而由藥物結合實驗證實，其所作用的受體依照藥理作用特性可分成三類：GABAA、GABAB、GABAC受體，表達在中樞神經系統的主要是GABAA、GABAB這兩類受體(Borman, 1988; Bowery, 1989)。
1. GABAA受體：
GABAA為突觸後接受體，分布於突觸後神經元，是由配體調控的氯離子通道(ligand-gated chloride channel)。此受體在1980 年代被分離及純化；隨後基因也被選殖，發現核酸序列和配體控制的離子通道，和乙醯膽鹼受體(ACh receptor) 和glycine受體很接近(Schofield et al.,1987)。此受體上除了有GABA結合位點，也發現許多藥物的調節位點(modulatory binding sites)包括：BZs、巴比妥鹽類、神經類固醇(neurosteroids)和酒精等。17
圖24.
調節位點(modulatory binding sites)：BZs、巴比妥鹽類、神經類固醇(neurosteroids)和酒精等
GABAA受體是鎮靜催眠藥的作用目標。GABAA受體由五個多胺鏈組成，這多胺鏈由多種次單元(α,β, γ,δ, ε,π,θ) 構成(Ticku et al.,1999; Whiting, 1999)，其分子量約為50-60 KDa(Da，道爾頓Dalton，原子質量單位，或稱amu)，這些次單元會形成五合體（pentamer），包圍著氯離子通道而形成一個分子量約220 至300 kDa的多胺鏈醣蛋白體，這就是GABAA受體(Sigel et al., 1983; Olsen and Tobin, 1990)。當GABA與GABAA受體結合時，氯離子通道會迅速開啟，導致突觸後細胞膜的氯離子通透性增加，大量的氯離子會進入突觸後神經元並使得瞬間電流改變，持續時間約1～10 毫秒，使興奮性神經傳導物質去極化效果降低，達到抑制的效果(Macdonald et al., 1994)。
圖25.
GABAA受體為五合體（pentamer）。具五個多胺鏈，這多胺鏈由多種次單元(αβ γδ επθ組成
2. GABAB受體：
第二種在中樞神經系統發現的GABA受體稱做GABAB受體，位於突觸前末梢，在電生理特性及結構上皆不同於GABAA受體，屬於代謝型(metabotropic)受體家族的一種。當GABA結合上GABAB受體後，GABAB受體經由GTP結合蛋白(G protein)和第二訊息傳遞物質(second messengers)之作用，使鉀離子及突觸前鈣離子通道開啟，造成神經元細胞內陽離子外流，產生神經元膜電位抑制作用(Marshall et al., 1999)。GABAB 受體在癲癇疾病的角色是很複雜的，目前研究以其受體增效劑或拮抗劑而言，因為痙攣刺激的不同會有促痙攣與抗痙攣兩種不同效果(Gasior et al.,2004)。
全身麻醉
身麻醉的目的是使患者手術時意識消失、無痛、肌肉鬆弛及有害的反射減退。所使用藥物方面，非鴉片類全身麻醉藥可以迅速提供鎮靜、意識消失、減弱反射；鴉片類全身麻醉藥可以產生鎮痛及一定程度的肌肉鬆弛；肌肉鬆弛劑維持肌肉鬆弛狀態。在全身麻醉手術中，麻醉藥、鎮痛藥及肌肉鬆弛劑這三組藥物常聯合使用以達到全身麻醉效果。
一般相信，麻醉藥主要作用的受體，屬於GABA受體的亞型A，簡稱GABAA受體。該受體同時也是其他一些鎮靜及安眠藥物的作用點，最出名的是「煩寧」（Valium）之類的苯二氮平（benzodiazepine）18
鎮靜劑。非常低量的苯二氮平可促進GABAA受體的功能，這一點很容易得到證實，因為能夠阻斷苯二氮平與GABAA受體結合的藥物，就能夠迅速降低這類藥物的作用。
圖26.
麻醉藥與受體上特定的接合構形產生互動，或是與組成受體的胺基酸接合，而延長氯離子通道的開啟時間，也就延長了GABA分子與受體接合後所產生的抑制作用。
對全身麻醉藥而言，並沒有什麼物質具有這種逆轉作用、可提供麻醉藥作用受體的線索。不過，以許多不同腦區製作的腦切片和以組織培養的神經元為材料所做的研究發現，無論注射式還是吸入式麻醉劑，對GABAA受體所產生的突觸後神經元電流，都有延長的作用。
一般相信，麻醉藥增進GABAA受體功能的方式，是與受體上特定的接合構形產生互動，或是與組成受體的胺基酸接合，而延長離子通道的開啟時間，也就延長了GABA分子與受體接合後所產生的抑制作用。甚至在高濃度下，麻醉藥本身就可能啟動GABA受體。
然而，大多數神經元都擁有GABAA受體，因此科學家以前並不曉得麻醉藥是以何種方式來選擇性地影響不同腦區，直到最近10年，才有研究上的突破。結果顯示：不是所有GABAA受體的結構或藥理性質都一模一樣。GABAA受體是由五個次單體所形成的蛋白質複體，這五種次單體可由不同的排列組合方式混合配對。哺乳動物體內至少存在19種不同的GABAA受體次單體，其中大多數還有變異型，因此可能的組合數目相當高。不過，神經元當中最常見的次單體以α、β及γ為代表。事實上，多數的GABAA受體是由兩個α、兩個β及一個γ次單體組成；然而在不同的腦區，偶爾會有δ或ε次單體取代了γ次單體的情形出現。而受體次單體的組成，會顯著改變受體的藥理性質；GABAA受體中只要有一個次單體不同，就能決定該受體是否會對某種麻醉藥起反應，以及如何反應。
由於不同的GABAA受體會分佈在不同的腦區，經由檢視麻醉藥物如何與這些腦區中特定的目標受體產生互動，研究人員也就越來越能夠確認麻醉藥如何在中樞神經系統產生特定的效果。
PartⅢ. 腦電波與電磁麻醉
四種腦波
腦波有四種，它是腦部各部分韻律性電位變化的表現，電極位置不同，所測得的腦波也不同。現代腦電圖的測繪已使用到32條紀錄通道。腦波中的δ韻律（0.5～3Hz）出現於熟睡中；θ韻律（4～8Hz）出現於催眠狀態、暈厥或小睡中；α韻律（8～14Hz）出現於鬆弛醒覺狀態或靜坐中；還有β韻律（14～35Hz）最不規則，出現於日常一般活動的警覺狀態。
電流麻醉
1960年代，Dr. Becker自蠑螈腦部前方通入一個微小電流，自腦後方流出，用以抵消腦部前後原有的電流，便可使蠑螈立即失去知覺（見圖27），並且可用腦電圖上所出現的δ韻律，證實它是熟睡而並非是受電擊而昏厥。同時，也找出了所通入電流的大小、方向，或疊加一緩慢而且近似1Hz19
的調幅，對意識狀態的影響。
圖27.
通過蠑螈頭部的直流電流使它麻醉(a)
通過蠑螈頭部的局部直流電流他甦醒(b)
依據文獻記載，早於1902年，法國的李都斯（S. Leduce）首次用相當強的交流電，刺激動物頭部而使牠催眠。因而在1930年代，發展出治療用的電擊術（大電流）、電麻醉術（在兩太陽穴間通以小交流電）與電催眠術（在眼瞼與耳後間施加電極，通入弱直流電，以靜制腦波）。當時對此項技術究竟是如何生效，頗多爭論。不過，無可諱言的，電流對神經系統確有極強的作用。
電磁麻醉
如果加一方向相反的微小電流，用以抵消腦神經系統中原來的電流，而可以催眠或麻醉的話，那麼利用霍爾效應裝置，變化外加磁場，也應該可以阻斷神經中原來的電流，而達到同樣的麻醉效果。實驗結果，完全正確（見圖28）。Dr. Becker將蠑螈置於一塑膠頭罩中，外加一人工強磁場，最初，在腦電圖上並無δ波出現。當磁場強度加到2000高斯時，δ波才出現；再加到3000高斯時，整個腦電圖變成清一色的δ波，此時，蠑螈也進入無知覺狀態，對外界刺激也無反應。當磁場強度減弱至某一值時，正常的腦電圖波形突然出現，也就是說，蠑螈可在數秒鐘內恢復知覺，這點與其他方式的麻醉有顯著的差異。因為，通常用直流電麻醉時，跟化學藥物麻醉相似，甦醒過程總要半小時左右，δ波才緩慢消失。
圖28.
經磁場麻醉後的
蠑螈腦波電圖
伍、結語
陸、參考文獻
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16. http://www.springerreference.com/docs/featured/archive/4.html
17. http://authors.library.caltech.edu/13663/1/STRAnc93.pdf
18. http://link.springer.com/chapter/10.1007%2F3540532676_37?LI=true
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