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2010年12月1日 - 作为化学药剂门控过程基础的精确的神经递质回路尚不清楚，但绝对优势量的凉爽/
在皮肤中，受单一脊髓神经神经支配的区域称为皮区（dermatome)。来自直接相邻 的皮区的感觉可以互相影响，因为感觉投射的躯体定位组构存在重叠。这种现象的一个良 好的例子就是抓挠（scratching)和痒。机械型感受器可以由抓挠激活以减轻痒感，但不是 必须准确地抓挠痒的点源。相邻位点也是足够的。同样，来自上呼吸道和内脏的传入神经 (afferent)的感觉信息也汇合于脑干
CN 101903023 A
Abstract
本发明涉及治疗人的上呼吸道感觉不适、治疗人口咽部感觉不适、减轻人咽炎疼痛，减轻人的咳嗽及改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的症状和体征的方法和设备。根据本发明，递送，优选选择性地递送活性化合物到患者的口咽部，优选口咽表面，更优选下颚后口咽部(LRO)。根据本发明，活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基。
Claims(69)
- 一种治疗人的上呼吸道感觉不适；或治疗人口咽感觉不适；或减轻人咽炎疼痛；或减轻人的咳嗽；或改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的症状和体征的治疗方法；该方法包括：通过向人的口咽部递送活性化合物，向需要治疗的人施用治疗有效量的活性化合物；其中，所述活性化合物是下式的化合物，其中，‑R是C2至C4羟烷基或多羟烷基：FPA00001161163300011.tif
- 2.根据权利要求1所述的方法，包括向需要治疗的人施用治疗有效量的活性化合物到 人的口咽表面上。
- 3.根据权利要求1所述的方法，包括向需要治疗的人施用治疗有效量的活性化合物到 人的下颚后口咽部（LRO)。
- 4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述施用通过基本上选择性地递送 活性化合物进行。
- 5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述施用通过基本上选择性地递送 活性化合物进行，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
- 6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述施用通过使用带有接头的计量 分配器进行，以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上。
- 7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述施用通过使用带有接头的计量 分配器进行以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上，使得至少70重量％的 活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
- 8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述接头是接口-分隔器连接件。
- 9.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至 4.0英寸（10. 2厘米）的长度的接口-分隔器连接件。
- 10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物作为气溶胶的组 分递送。
- 11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物以单位剂量递送。
- 12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述单位剂量为2至10毫克的活性化合物。
- 13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化 合物的液体制剂。
- 14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物是（1R，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯（CPS-004)。
- 15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物是（1R，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3-二羟基丙酯（CPS-030)。
- 16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述治疗方法是减轻人咳嗽的方法。
- 17.用于治疗方法的活性化合物， 其中，所述治疗方法选自： 治疗人的上呼吸道感觉不适；或 治疗人口咽感觉不适；或减轻人咽炎疼痛；或 减轻人的咳嗽；或改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的症状和体征；其中，所述治疗是通过向人的口咽部递送活性化合物进行的；其中，所述活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基： Image not available. View PDF
- 18.根据权利要求17所述的活性化合物，其中，所述治疗是通过向人的口咽表面上递 送活性化合物进行的。
- 19.根据权利要求17所述的活性化合物，其中，所述治疗是通过向人的下颚后口咽部 (LRO)递送活性化合物进行的。
- 20.根据权利要求17至19中任一项所述的活性化合物，其中，所述治疗是通过基本上 选择性地递送活性化合物进行的。
- 21.根据权利要求17至19中任一项所述的活性化合物，其中，所述治疗是通过基本上 选择性地递送活性化合物进行的，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人 的咽部表面上。
- 22.根据权利要求17至19中任一项所述的活性化合物，其中，所述治疗采用带有接头 的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上。
- 23.根据权利要求17至19中任一项所述的活性化合物，其中，所述治疗采用带有接头 的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上，使得至少70重量％ 的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
- 24.根据权利要求22或23所述的方法，其中，所述接头是接口-分隔器连接件。
- 25.根据权利要求22或23所述的方法，其中，所述接头是具有0.5英寸（1. 27厘米） 至4.0英寸（10. 2厘米）的长度的接口-分隔器连接件。
- 26.根据权利要求17至25中任一项所述的化合物，其中，所述治疗是通过递送作为气
- 27.根据权利要求17至26中任一项所述的化合物，其中，所述治疗是通过以单位剂量 递送活性化合物进行的。
- 28.根据权利要求27所述的方法，其中，所述单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
- 29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化 合物的液体制剂。
- 30.根据权利要求17至29中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物是（1R，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯（CPS-004)。
- 31.根据权利要求17至29中任一项所述的方法，其中，所述活性化合物是（1R，2S， 5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3-二羟基丙酯（CPS-030)。
- 32.根据权利要求17至31中任一项所述的方法，其中，所述治疗方法是减轻人咳嗽的 方法。
- 33.装有活性化合物并适于向人的口咽部递送该活性化合物的设备或分配器； 其中，所述活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基： Image not available. View PDF
- 34.根据权利要求33所述的设备或分配器，适于递送活性化合物到人的口咽表面上。
- 35.根据权利要求33所述的设备或分配器，适于递送活性化合物到人的下颚后口咽部 (LRO)。
- 36.根据权利要求33至35中任一项所述的设备或分配器，其中，所述设备或分配器适 于基本上选择性地递送活性化合物。
- 37.根据权利要求33至35中任一项所述的设备或分配器，其中，所述设备或分配器适 于基本上选择性地递送活性化合物，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到 人的咽部表面上。
- 38.根据权利要求33至35中任一项所述的设备或分配器，其中，所述设备或分配器是 带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上。
- 39.根据权利要求33至35中任一项所述的设备或分配器，其中，所述设备或分配器是 带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上，使得至少70 重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
- 40.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述接头是接口-分隔器连接件。
- 41.根据权利要求38或39所述的方法，其中，所述接头是具有0.5英寸（1. 27厘米） 至4.0英寸（10. 2厘米）的长度的接口-分隔器连接件。
- 42.根据权利要求33至41中任一项所述的设备或分配器，其中，所述设备或分配器适 合于递送作为气溶胶的组分的活性化合物。
- 43.根据权利要求33至42中任一项所述的设备或分配器，其中，所述设备或分配器适溶胶的组分的活性化合物进行的。
- 44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述单位剂量为2至10毫克的活性化合物。
- 45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述单位剂量来自0.05至0.2毫升的活性化 合物的液体制剂。
- 46.根据权利要求33至45中任一项所述的设备或分配器，其中，所述设备或分配器附 有其使用说明书。
- 47.根据权利要求33至46中任一项所述的设备或分配器，其中，所述活性化合物是 (lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯(CPS-004)。
- 48.根据权利要求33至46中任一项所述的设备或分配器，其中，所述活性化合物是 (1R，2S，5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3- 二羟基丙酯(CPS-030)。
- 49.制备装有活性化合物的设备或分配器的方法，包括用包含活性化合物的制剂填充和装载该设备或分配器；其中，所述设备或分配器适于向人的口咽部递送活性化合物；其中，所述活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基： Image not available. View PDF
- 50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述设备或分配器适于递送活性化合物到人 的口咽表面上。
- 51.根据权利要求49所述的方法，其中，所述设备或分配器适于递送活性化合物到人 的下颚后口咽部（LRO)。
- 52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中，所述设备或分配器适于基本上 选择性地递送活性化合物。
- 53.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中，所述设备或分配器适于基本上 选择性地递送活性化合物，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部 表面上。
- 54.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中，所述设备或分配器是带有接头 的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上。
- 55.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中，所述设备或分配器是带有接头 的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上，使得至少70重量％ 的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
- 56.根据权利要求54或55所述的方法，其中，所述接头是接口-分隔器连接件。
- 57.根据权利要求54或55所述的方法，其中，所述接头是具有0.5英寸（1. 27厘米） 至4.0英寸（10. 2厘米）的长度的接口-分隔器连接件。
- 58.根据权利要求49至57中任一项所述的方法，其中，所述设备或分配器适合于递送 作为气溶胶的组分的活性化合物。合于以单位剂量递送活性化合物。
- 59.根据权利要求49至58中任一项所述的方法，其中，所述设备或分配器适合于以单 位剂量递送活性化合物。
- 60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述单位剂量为2至10毫克的活性化合物。
- 61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化 合物的液体制剂。
- 62.根据权利要求49至61中任一项所述的装置或分配器，其中，所述活性化合物是 (lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯（CPS-004)。
- 63.根据权利要求49至61中任一项所述的装置或分配器，其中，所述活性化合物是 (1R，2S，5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3- 二羟基丙酯(CPS-030)。
- 64.包含活性化合物的制剂；其中，所述制剂适于产生包含作为组分的活性化合物的气溶胶；其中，所述活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基： Image not available. View PDF
- 65.根据权利要求64所述的制剂，其中，所述活性化合物是（lR，2S，5R)-2-异丙 基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯（CPS-004)。
- 66.根据权利要求64所述的制剂，其中，所述活性化合物是（lR，2S，5R)-2-异丙 基-5-甲基-环己烷羧酸2，3- 二羟基丙酯（CPS-030)。
- 67.制备包含活性化合物的制剂的方法；其中，所述制剂适于产生包含作为组分的活性化合物的气溶胶；该方法包括混合所述活性化合物和一种或多种合适的载体的步骤；其中，所述活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基： Image not available. View PDF
- 68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述活性化合物是（lR，2S，5R)-2-异丙 基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯（CPS-004)。
- 69.根据权利要求67所述的方法，其中，所述活性化合物是（lR，2S，5R)-2-异丙 基-5-甲基-环己烷羧酸2，3- 二羟基丙酯（CPS-030)。
Description
[0005] 发明背景
[0006] 为了更完全地描述和公开本发明和本发明所属领域的技术状态，本文引用许多专 利和出版物。这些参考文献中的各个通过引用完整引入本公开中，如同各单独的参考文献 具体且单独地表明通过引用引入一样。
[0007] 在整个说明中，包括后附的权利要求，除非上下文有另外的要求，单词“包括”及其 变化形式如单数第三人称形式和现在分词形式可以理解为意味着包含所指明的整体或步 骤或者整体或步骤的集合，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的集合。
[0008] 必须指出，如说明书和附加的权利要求所用的单数形式的“一” (“a”）、“一 个” ("an")和“该”包括复数指代，除非上下文明确指出并非如此。因此，例如，所称“载 体”包括两种或多种载体的混合物，等等。
[0009] 本文经常将范围表示为从“大约”一个特定的值和/或到“大约”另一个特定的 值。当表示为这样的范围时，另一种实施方式包括从该一个特定的值和/或到该另一特定 的值。同样，当值表示为近似值时，通过使用先行词“大约”，可以理解为该特定的值形成另 一个实施方式。
[0010] 本公开包括可以用于理解本发明的信息。但这并不是承认本文提供的任何信息是 现有技术或与本发明的要求保护的内容相关，或任何明确地或隐含地引用的出版物是现有 技术。
[0011] 呼吸道刺激和咳嗽
[0012] 呼吸道刺激引起导致咳嗽的感觉。呼吸道刺激和阻塞的原因是多方面的，且包括
治疗呼吸道疾病的对薄荷烷3-羧酸酯
[0001] 相关申请
[0002] 本申请与2007年12月21日提交的美国临时申请61/008，980号相关，本文通过 引用将其完整引入。
技术领域
[0003] 本发明涉及治疗人的上呼吸道感觉不适、治疗人口咽部感觉不适、减轻人咽炎疼 痛、减轻人的咳嗽及改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的 症状和体征的方法和设备。根据本发明，递送（优选选择性地递送）活性化合物到患者的 口咽部，优选口咽表面，更优选下颚后口咽部（lower retropalatal oropharynx) (LRO)。根
据本发明，活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基：
[0004]
Image not available. View PDF 如病毒或细菌性上呼吸道感染、滴鼻后、过敏、空气污染物导致的呼吸道炎症、咽炎、喉炎的 病症，及对于慢性咳嗽，原因包括如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、胃食管反流病、肺癌、肺炎、睡 眠呼吸暂停、打鼾、肺水肿、充血性心力衰竭和呼吸困难的病症。
[0013] 用于咳嗽的当前的药物治疗疗效有限，这已经由因为咳嗽而夜不成眠、无法入睡 的个体和长期（例如，上呼吸道病毒感染3周后）咳嗽的个体证实。
[0014] 需要控制咳嗽最少3至4个小时以使得患者能够停止咳嗽并入睡的简单应用的新 药物。
[0015] 咳嗽是用于从呼吸道消除感觉刺激和阻塞的反射。咳嗽刺激的起源一般感觉是来 自喉部（喉头），虽然产生咳嗽信号的实际炎症位置可能源自食管和支气管。咳嗽是人们熟 悉的体验，且由呼吸肌相对于封闭的声门的协同收缩完成。
[0016] 现有药物
[0017] 许多用于治疗咳嗽的药物可从市场上购得。它们的作用方式和/或递送的方法不 同于本发明。
[0018] •右美沙芬和可待因是“中枢作用止咳药”，即，它们被认为作用于在脑或脊髓中的 元件以抑制咳嗽。右美沙芬在大多数个体中通过胃肠道在“首过”吸收后被快速代谢。因 此，必须一天服用3或4次以保持足够的血浆水平。右美沙芬在超过150种非处方制剂中 用于治疗咳嗽。可待因是一种只能通过处方获得的列表（Schedule)〗的药物。它属于已知 为麻醉性镇痛药的药物种类。可待因和右美沙芬都受到滥用。右美沙芬和可待因的抑制咳 嗽的疗效已受到质疑。在双盲、安慰剂对照研究中，这两种药物都并不比安慰剂好。另一方 面，安慰剂，特别是活性安慰剂如含糖糖浆（sugary syrups)，有时在抑制咳嗽时是有效的。
[0019] ·第一代抗组胺药如Benadryl® (苯海拉明)和Chlortrimeton ® (氯苯那 敏）对于鼻腔分泌具有抑制作用，而鼻腔分泌对于与普通感冒和过敏相关的咳嗽有时是有 利的。这些化合物也对大脑具有镇静、抑郁的作用。抗组胺药对抑制例如，在流感或哮喘中 观察到的干咳是无效的。如镇静和口干的副作用限制了抗组胺药治疗咳嗽的应用。
[0020] ·愈创木酚甘油醚是一种“祛痰药”，这意味着它促进呼吸道表面上粘液的分泌和 “稀释（thinning) ”。愈创木酚甘油醚在各种形式的咳嗽中的效能还未在安慰剂对照的双盲 研究中得到确认。愈创木酚甘油醚是许多无牌产品（generic product)中的成分。粘液分 泌过多在某些患有哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD)的患者中是禁忌的，因此愈创木酚甘 油醚不应该在这类患者中使用。
[0021] ·薄荷醇咳嗽滴剂或锭剂通常重大约3. 4克（Walgreens咳嗽滴剂）或2. 7克 (N' Ice锭剂），且在糖-染料基质中包含5毫克、7毫克或最多10毫克的（-)-薄荷醇。高 于7毫克的薄荷醇的剂量不太常见，因为（-)_薄荷醇的涩味使得该锭剂口味不佳。薄荷醇 锭剂保留在口中大约10至15分钟，并舒缓口腔和咽喉的内层。长期使用锭剂的缺点是饮 食中糖和热量增加。
[0022] 药物的递送和咳嗽的抑制
[0023] 例如右美沙芬、可待因及抗组胺剂的药物必须通过血流输送到神经受体。因此，这 些药物通常作为药片施用或溶解于糖浆中，并且必须被吸收进入体循环中。
[0024] 更安全的给药方式是局部涂覆药物到喉咙上。已有人建议使用柔软和可咀嚼的含 有一种或多种活性成分的组合物将止咳药局部递送到口腔中（例如，参见Cherukuri等人，2000, WO 00/37044A1)。
[0025] 另一种途径是使用结合活性抗咳嗽药物的结合剂或可食胶片将药物施用到上呼 吸道中(参见，例如，Pan等人，1999，美国专禾Ij 5，912，007)。
发明内容
[0026] 治疗方法
[0027] 本发明的一个方面涉及治疗方法，包括，例如：
[0028] ·治疗人的上呼吸道感觉不适的方法。
[0029] •治疗人口咽感觉不适的方法。
[0030] ·减轻人咽炎疼痛的方法。
[0031] •减轻人的咳嗽的方法。
[0032] ·改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的症状和体 征的方法。
[0033] 治疗包括通过递送活性化合物向需要治疗的人施用治疗有效量的活性化合物，例 如：
[0034] •递送到人的口咽部。
[0035] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0036] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0037] 优选地，施用是通过基本上选择性地递送活性化合物进行的，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过（by-pass) 口腔并递送到人的咽部表面上。
[0038] 优选地，施用是通过使用带有接头（adapter)的计量分配器（dispenser)进行的 以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化 合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
[0039] 优选地,接头是接口 _分隔器连接件（mouthpiece-spacer attachment)。
[0040] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4.0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0041] 优选地，活性化合物作为气溶胶的组分递送。
[0042] 优选地，活性化合物以单位剂量递送。
[0043] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0044] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
[0045] 医疗用途
[0046] 本发明的另一个方面涉及用于治疗方法的活性化合物，例如：
[0047] ·治疗人的上呼吸道感觉不适的方法。
[0048] •治疗人口咽感觉不适的方法。
[0049] ·减轻人咽炎疼痛的方法。
[0050] ·减轻人的咳嗽的方法。
[0051] ·改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的症状和体 征的方法。
[0052] 优选地，治疗是通过递送活性化合物进行的，例如：[0053] •递送到人的口咽部。
[0054] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0055] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0056] 优选地，治疗是通过基本上选择性地递送活性化合物进行的，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过口腔，并递送到人的咽部表面上。
[0057] 优选地，治疗采用带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人 的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面 上。
[0058] 优选地，接头是接口 _分隔器连接件。
[0059] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4. 0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0060] 优选地，治疗是通过递送作为气溶胶的组分的活性化合物进行的。
[0061] 优选地，治疗是通过以单位剂量递送活性化合物进行的。
[0062] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0063] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
[0064] 设备和分配器
[0065] 本发明的另一个方面涉及装有活性化合物并适于递送活性化合物的设备和分配 器，例如：
[0066] •递送到人的口咽部。
[0067] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0068] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0069] 优选地，设备或分配器适于基本上选择性地递送活性化合物，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
[0070] 优选地，设备或分配器是带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合 物到人的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部 表面上。
[0071] 优选地，接头是接口 _分隔器连接件。
[0072] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4. 0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0073] 优选地，设备或分配器适合于递送作为气溶胶的组分的活性化合物。
[0074] 优选地，设备或分配器适合于以单位剂量递送活性化合物。
[0075] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0076] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
0077] 任选地，设备或分配器附有其使用说明（例如，书面说明书）。
[0078] 填充和装填设备和分配器
[0079] 本发明的另一个方面涉及制备装有活性化合物的设备和分配器的方法，包括用包 含活性化合物的制剂填充和装填该设备或分配器。
[0080] 优选地，设备或分配器适于递送活性化合物，例如：
[0081] •递送到人的口咽部。[0100]式 1
[0101] 在一个实施方式中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基。
[0102] 在一个实施方式中，-R是C2至C4的羟烷基。
[0103] 在一个实施方式中，-R是-Ru-OH,其中，-Ru-是饱和脂族C2_4亚烷基。
[0104]在一个实施方式中，-R 是-CH2CH20H、-CH2CH2CH2OH 或-CH2CH2CH2CH2OH。
[0105] 在一个实施方式中，-R是-CH2CH2OH15
[0106] 在一个实施方式中，-R是C2至C4多羟烷基。
[0107] 在一个实施方式中，-R是-R12 (OH)2,其中，-R12 <是饱和脂族C2_4烷三基。
[0108]在一个实施方式中，-R 是-CH2CH (OH) CH2OH。
[0082] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0083] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0084] 优选地，设备或分配器适于基本上选择性地递送活性化合物，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
[0085] 优选地，设备或分配器是带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合 物到人的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部 表面上。
[0086] 优选地，接头是接口 _分隔器连接件。
[0087] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4. 0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0088] 优选地，制剂适于产生包含作为组分的活性化合物的气溶胶。
[0089] 优选地，设备或分配器适于递送作为气溶胶的组分的活性化合物。
[0090] 优选地，设备或分配器适于以单位剂量递送活性化合物。
[0091] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0092] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
[0093] MM
[0094] 本发明的另一个方面涉及包含活性化合物并适于产生包含作为组分的活性化合 物的气溶胶的制剂。
[0095] 本发明的另一个方面涉及制备适于产生包含作为组分的活性化合物的气溶胶的 制剂的方法，包括混合活性化合物和一种或多种合适的载体的步骤。
[0096] 优选的载体的例子包括溶剂、助溶剂、推进剂、分散剂、载体和赋形剂。优选的溶剂 的例子包括纯水。优选的推进剂的例子包括氢氟碳化合物。
[0097] 活性化合物
[0098] 活性化合物是式1的化合物：
[0099]具体实施方式
[0109] 本发明人发现，将活性成分局部和集中递送到口咽部的不连续区域上足以控制咳 嗽。这个圆筒形通道（funnel)的总面积较小，为大约25美分至50美分硬币的大小，这取 决于受试者的年龄。药物作用的神经生理学机制是间接的。应用的药物剂产生由咽喉内 层进入脑干的信号并抑制其他进入大脑内以引起咳嗽的刺激信号。这种机制被称为“门控 (gating)”导致咳嗽的信号。
[0110] 由于目标位点小，活性成分的治疗有效剂量理想地使用例如一次性的单位分配 器、计量吸入器设备、带有接口连接件的喷雾器等，以0. 05至0. 2毫升的液体体积递送，集 中于下咽后表面上。接口连接件减少活性成分不必要地递送到舌头和颊面上。
[0111] 通过这种局部的递送方法，活性成分作用于口咽部的目标受体上，而达到所希望 的长期和有效地抑制咳嗽或疼痛的效果。以2至10毫克的活性化合物的单剂量，以每递送 单位0. 05至0. 2毫升（例如，0. 1毫升）的体积，递送的剂量具有在不到1分钟内减轻不适 感觉的快速起效。该活性化合物间接作用以门控伤害感受（nociception)，以舒缓咽喉，并 具有超过几个小时的强效镇咳作用。
[0112] 寒冷和凉爽感警器(Cold and Coolness Receptors)
[0113] 大约200万年前，某些生物获得了控制代谢热量产生（内温性（endothermy))并 保持恒定的内部体温（恒温性（homeothermy))的能力。这种从“冷血”到“温血”生理的进 化过渡使这些物种能够更好地适应变化的环境并在其中生存。与这种变化相关的是监测温 度的感觉系统的发展，特别是在上呼吸道和皮肤中的感觉系统，以控制体温。冷感（发出关 于需要热量保存的警告的第一个信号）是来自有机体表面（如眼睛、面部、鼻子、耳朵和脖 子）的弥漫性神经信号。例如，从人类的面部皮肤，大约92%的温度感受（thermoc印tive) 输入是来自在大约18°C时激励活化的（tonically active)冷神经元。
[0114] 凉爽/寒冷减轻人体表面的感觉不适（刺激、痒和疼痛）的能力是一种普遍的体 验。因此，空调、冷水和冰可以用来减轻感觉不适，且可以用气体、液体或固体材料实现凉爽 /寒冷所必需的排热。出人意料的是，几乎还没有认识到，用特定的化学药剂激活凉爽/寒 冷神经通路具有显著疗效的潜力。一些新的认识有助于这一想法的产生。
[0115] 化学制剂产生的凉爽/寒冷感觉通过中枢“门控，，伤害感受（nociceptive)信息 流减轻了不适感觉。该作用方式是间接的：即，没有干扰伤害感受信息产生、传输或向中枢 神经系统的输入流。这与排热方法（例如冰）的作用是相反的，其可以通过局部降低组织 代谢或通过抑制血液流动部分地减轻损伤组织的疼痛。作为化学药剂门控过程基础的精确 的神经递质回路尚不清楚，但绝对优势量的凉爽/寒冷信号可能足以盖过伤害感受信号。
[0116] 在皮肤中，受单一脊髓神经神经支配的区域称为皮区（dermatome)。来自直接相邻 的皮区的感觉可以互相影响，因为感觉投射的躯体定位组构存在重叠。这种现象的一个良 好的例子就是抓挠（scratching)和痒。机械型感受器可以由抓挠激活以减轻痒感，但不是 必须准确地抓挠痒的点源。相邻位点也是足够的。同样，来自上呼吸道和内脏的传入神经 (afferent)的感觉信息也汇合于脑干。
[0117] 在本发明中，重点是来自两种脑神经，舌咽神经（第9神经）和迷走神经（第 10神经），的感觉输入。舌咽神经将口咽的感觉信息传送进入脑干。迷走神经将喉部和上食管的信息传送进入脑干。来自这两种脑神经的传入信号汇合于脑干的三叉神经脊束 (spinotrigeminal tract)。喉部的伤害感受信号引起咳嗽，来自食道的信号可能会导致非 心脏疼痛。这些信号主要来自迷走神经。
[0118] 本发明涉及化学冷却剂在口咽部表面上的应用，其通过舌咽神经发送信号进入脑 干，该信号间接地“门控”来自迷走神经的伤害感受信号，从而达到减轻咳嗽和疼痛的治疗 目标。
[0119] 活件化合物
[0120] 本发明人发现，当某些式1的对薄荷烷羧酸羟基（或多羟基）酯（如本文所述） 应用到咽部的下颚后表面上时，它们对于咽喉具有理想的冷却和舒缓作用。
[0121] 此外，这些化合物是无味的液体，因而不会刺激嘴或咽喉内衬的组织。当以0. 05 至0. 2毫升的量应用以递送2至8毫克剂量的活性成分时，这些化合物抑制咳嗽和疼痛。
[0122] 出人意料的是，在治疗的情况下，在来自这些化合物的凉爽和轻快的初始感觉消 失后，仍具有长时间的缓解作用。例如，在患有吸烟者的干咳（non-productive smoker' s cough)的受试者中，活性化合物的单次应用抑制咳嗽3至5小时。经过多次重复应用，受试 者不再主诉或表现出咳嗽。
[0123] 式1的对薄荷烷羧酸羟基（或多羟基）酯（如本文所述）的例子最早由Watson 等人，1977，美国专利4，033，994描述。
[0124] 化合物CPS-004和CPS-030均具有良好的冷却性能。
[0125] 靶向药物递送
[0126] 咽喉分为三个区域：鼻(naso) > Π (oro)禾口喉（Iaryngo)。鼻咽（nasopharynx), 也称为咽的鼻部（rhinopharynx)，位于鼻后和软腭平面以上。口咽从软颚到舌骨平面。喉 咽从舌骨到达环状软骨的下缘，环状软骨在此与食管连续。口咽可以进一步分为上区域和 下区域，中点是所谓的下颚后口咽部（LRO)的点。参见，例如，Daniel等人（"Pharyngeal dimensions in men and women. “ Clinics 第 62 卷，第 5-10 页，2007)中所示的磁共振成 像研究。咽喉是一个漏斗形管，LRO是具有最小测量直径的最窄点（典型尺寸：侧面-侧 向，1. 8厘米，前-后，0. 58厘米）。在本发明中，大约3至5平方厘米的该面积是给药的优 选靶标。
[0127] 到达这一目标区域的一种方法是以迅速崩解的片剂施用活性成分。参见，例如， Wei, 2006, WO 2006/103401A2。
[0128] 一种优选的方法是使用带有接口连接件的计量分配器以越过口腔吸收位点，并递 送活性成分到LRO上。该计量分配器是本领域的技术人员熟悉的设备，且由制剂、阀门、容 器和致动器（actuator)组成。
[0129] 两种类型的分配器广泛应用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)的治疗。计量吸 入器（MDI)具有于储存于加压金属容器中的卤代烷（haloalkane)载体（通常是氟化烷烃） 中的活性成分制剂，且致动器释放作为气溶胶的内容物进入短的（0. 75至1.5英寸）接口。 喷雾器型的分配器使压缩空气通过通常储存于透明玻璃瓶中的液体药物制剂的储库。通过 空气和液体混合产生的气溶胶然后通过精确设计的孔进入通常是几英寸长的接口和连接 件中。这些分配器不同于没有接口或连接件的咽喉喷雾型递送系统。
[0130] 计量分配器的设计可以精确地控制发射的气溶胶的递送量和粒径分布。这些分配器主要设计用于向支气管和细支气管的表面上递送药物，如肾上腺素受体激动剂（如 沙丁胺醇）、毒蕈碱受体拮抗剂（如异丙托（ipratropium))和糖皮质激素（如丙酸氟替卡 松），用于治疗哮喘和C0PD。因此，制剂经选择以避免咽部沉积和利于在支气管和细支气管 的表面沉积。这可以通过向制剂添加降低微粒的凝聚或聚结的分散剂，或通过减轻赋形剂 的亲水（hypophilic)性质来实现：净效应是气溶胶微粒大小和微粒保持悬浮的能力的降 低。
[0131] 为了治疗哮喘和C0PD，可吸入微粒分数/咽喉沉积分数的优选比例为70% /30%。 与此相反，用于实施本发明的分配器的设计是相反的，以>70%的咽喉沉积为目标，以最大 化口咽沉积，但避开在舌头和口腔表面的沉积。因此，> 5微米的物质中位粒径的粒径分布 是理想的，因为药物将在口咽表面上沉积，而不会进入下呼吸道。
[0132] 以前没有设想过计量分配器用于有意地咽部递送活性成分的用途。
[0133] 用于递送抗咳嗽药物的现有方法没有认识到活性成分集中递送到LRO的特别重 要性。例如，参见，Sixsmith, 1994，美国专利5，846，557 ；和Eisenstadt等人，1998，美国专 利 5，846，557。
[0134] 当置于口腔内时，锭剂和口香糖释放可溶于口腔中并被唾液稀释的活性成分。这 种混合物被吞咽，所以LRO的整体接触时间受体限制。这些递送方法导致药物作用于口腔 内层和由口腔内层对药物进行吸收，这两个情况可能都不是理想的。同样的局限性适用于 咽喉喷雾，这是低效的递送方法。由咽喉喷雾递送进入口腔的冷却剂主要沉积于舌头和口 腔内层上，并激活三叉神经（第5神经）的感觉通路。三叉神经的中枢汇合点在躯体定位 上（somatotopically)更远离迷走神经的输入。因此，这些药物递送方法对于咳嗽的治疗 具有有限的效果。
[0135] 理想情况下，集中于LRO的药物大丸剂的递送是最好的实施方法。为了实现这一 目标，用设计用于这一目的的具有连接件的分配器实现向LRO的药物递送。接口-分隔器 连接件不同于其中分配器出口周围的边缘封闭的喷雾设备，利用喷雾，口保持开放且喷雾 集中于舌的表面上。这样的具有接口和接口连接件的分配器的图片和实例例如，在呼吸设 备的主要制造商Pari Respiratory Co.的网页（Wffff.pari.com)上可以找到。从图片上可 以看出，标准计量吸入器（MDI)的接口通常为0.5到1.5英寸（1.25至3. 8厘米）长。对 于喷雾器（具有压缩空气泵和瓶状药物储库的递送系统），接口可能是2到5英寸（5. 1至 12.7厘米）长。术语“分隔器”用来描述连接MDI的接口连接件，其有助于发射的气溶胶的 混合和气溶胶的吸入。
[0136] 在本发明中，储库容器的出口应该是0.5英寸（1.27厘米）长且不超过4. 0英寸 (10.2厘米）。这种长度对于服用药物的个体将嘴唇含在出口周围是足够的。这种递送机 制使得活性成分能够越过口腔并集中地递送到咽部表面上。然后设计发射压力的水平、活 性成分与空气的混合、配方和赋形剂、阀尺寸及接口和连接件的使用，以有利于> 70%的优 选咽喉沉积分数。短语“由分配器基本上选择性地递送气溶胶”是为了反映这种优先性。
[0137] 合适的递送设备的例子包括，例如，来自Boehringer Ingelheim的Atrovent® HFA Inhalation Aerosol、来自 Glaxo SmithKline 的Ventrolin® Evohaler 和来自 PARI Respiratory的Vortex®。一种合适的可商购的分隔器的例子是Aerochamber®。
[0138] 但应该指出，在一些临床情况下，也考虑较小的微粒尺寸范围，目的是将式1的化合物递送进入支气管和细支气管。这些情况是那些在支气管和细支气管的表面上有实质刺 激的情况，如发生在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)中的情况。冷却剂确实对呼吸道中的 感官元件具有影响，这可以通过使用薄荷烟证明。薄荷醇在香烟中的存在降低了吸烟产生 的刺激，从而使得能够更深地吸入和吸收尼古丁。
[0139] 活件成分的作用机理和诜择
[0140] (-)_薄荷醇在抗咳嗽锭剂中用作矫味剂（sensory agent) 0在上呼吸道和口腔 中，（-)_薄荷醇对于感觉具有多种作用，且可以引发体觉（somatosensation)(冷、刺激、刺 痛）、嗅觉（薄荷味）和味觉（苦味）。作为反刺激剂，（-)_薄荷醇可以降低口腔和咽部膜的 刺激（例如，强的薄荷或牙膏），而且对肌肉具有镇痛作用（例如，BenGay®软膏）。该多 模性（multimodalities)可进一步混合以产生热效应（冷、温）和触觉效应（蜂鸣震颤、刺 痛、发痒、麻木）的复杂刺激感觉（燃烧、刺感、刺痛），特别是在眼睛周围。在鼻子和口腔中， 检测（-)_薄荷醇的主要模式是嗅觉（参见，例如，Nagata等人，2005，J. Exptl. Psychol.， 第31卷，第101-109页）。
[0141] 薄荷醇和某些冷却剂的受体被认为是称为TRP-M8的蛋白质，但薄荷醇也作用于 称为TRP-Al和TRP-V3的受体。本发明人已经报道，称为WS-12的化合物对于TRP-M8的 作用比薄荷醇强2000倍。但是，这种化合物不会对皮肤产生非常强的冷却作用。本发明 已经报道，激活TRP-M8的化合物的效力与冷却作用不相关（参见，例如，Vogt-Eisele等 人，2005, “ N-Alkylcarboxamide Cooling Agents :Activities on Skin andCells with TRPM8 and TRPAl Receptors"，3rd Annual Workshop on theStudy of Itch，2005年9月 25-27 日，在 Heidelberg, Germany, ActaDermato-Venereological, % 85 卷，第 468 页）。此 外，TRP-M8由芥子油（一种产生绿芥末（wasabi)的辛辣感觉的物质）激活。因此，本发明 中所述的化合物不能认为仅仅是薄荷类或仅通过TRP-M8受体发挥作用。
[0142] 式1的化合物（本文所述）显然不同于（-)_薄荷醇，因为它们无挥发性、没有气 味、缺乏刺激性，而且是可混溶于溶剂中以递送到LRO的液体（室温下）。该化合物在低于 10毫克的单剂量下是有效的，且在大多数情况下，每剂2至5毫克的量足够发挥镇咳活性。 此外，该化合物的特征在于起效迅速，在0. 5至2分钟的范围。因此，它们代表了具有止咳 和抗呼吸道伤害感受作用的一类新的和料想不到的化合物。
[0143] 两种优选的式1的化合物如下：
[0144]
Image not available. View PDF [0145] (1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2_羟基乙酯
[0146]
Image not available. View PDF [0147] (1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3_ 二羟基丙酯
[0148] 这些化合物在室温下是液体，因此适于加入用于计量分配器的溶剂中。
[0149] 式1化合物（本文所述）激活口咽部中感觉传入神经被认为启动了压倒咳嗽反 射的“门控”信号的感觉信号。Bromm等人（参见，例如，Bromm等人，1995，‘‘ Effects of menthol and cold on histamine-induced itchand skin reactions in man ", Neuroscience Letters，第187卷，第157-160页）对于薄荷醇对瘙痒的作用和Proudfoot 等人（参见，例如，Proudfoot 等人，2006， “ Analgesia mediated by TRP_M8in chronic neuropathic pain"，Current Biology，第 16 卷，第 1591-1605 页）对于称为 icilin 的化 合物对神经痛的抑制作用提出了门控机制；但以前没有提出用冷却剂“门控”咳嗽信号的思
术g
；ο
[0150] 来自口咽部的传入信号经过第9脑神经（舌咽神经）和被认为起源于喉咽部的咳 嗽信号由第10脑神经（迷走神经）传送。对于式1的化合物（如本文所述），据认为作用 机制是：来自口咽部（orpharynx)的神经末梢的冷却信号经过第9神经进入脑干，然后“门 控”经过第10神经进入脑干的刺激性咳嗽信号。这种作用模式可以称为是“间接的”。
[0151] 式1的化合物（如本文所述）具有所有以下所需要性质中的一种或多种：
[0152] ·当应用化合物到口腔和咽喉表面上时，以低于10毫克的单剂量容易获得的治疗 有用的镇咳和抗伤害感受作用。
[0153] ·当以10毫克或更低的剂量应用时镇咳作用超过几个小时的持续时间，且甚至当 其他感觉效应（如冷感）不再存在时，镇咳作用仍存在。此外，重复应用不会导致对镇咳效 应的脱敏。
[0154] ·理想的感觉选择性，即利用这些化合物在咽喉中感到的感觉主要是凉爽、舒缓和 提神，而与薄荷醇不同，没有涩味、刺激、刺感、烧灼或刺痛。
[0155] ·水溶性、在氟代烷推进剂中的可混溶性和溶解性、稳定性、及有利于制剂递送的 辛醇/水分配系数的理化性质。
[0156] ·当这些化合物接触口腔和呼吸道表面时，没有气味或刺激性。
[0157] ·新的药物作用机制，而不是以前描述的镇咳药物作用。
[0158] ·基于化合物的结构考虑的良好的安全性。
[0159] 活性成分的上述性质和化合物递送的优选方法允许构建患者友好的药物。例如， 可以教导个人使用手持计量分配器或具有颈（例如，2. 5英寸（6. 3厘米）的颈）的喷雾器 向口的后部递送固定的量（例如，0. 1毫升）。目前，还没有设计为具有这种易用性和快速 释放的镇咳药物。
[0160] 储库中的有效成分的配方
[0161] 在配制用于本发明的镇咳组合物时，活性成分可以被掺入本身可能是惰性的或可能包含其他活性成分的载体中。
[0162] 合适的载体包括用于计量吸入器中的标准氟代烷和用于水性制剂的纯水。氢氟碳 化合物推进剂优选地选自HFA 134a、HFA 227及其混合物。在水性亲水制剂中，助溶剂通常
是醇，优选乙醇或丙二醇。
[0163] 当存在时，低挥发性成分选自二醇类，尤其是丙二醇、聚乙二醇和甘油；烷醇类，如 癸醇（癸基醇）；糖醇（包括山梨醇、甘露醇、乳糖醇和麦芽糖醇）、glycofUral (四氢糠醇） 和二丙二醇；烷烃类，例如十二烷和十八烷；萜类，例如薄荷醇、桉叶油素（eucalyptol)、 柠檬烯；糖类，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖类，例如乙基纤维素、葡聚糖；抗氧化剂， 例如丁基化轻基甲苯(butylated hydroxytoluene)、丁基化羟基茴香醚（butylated hydroxyanisole)；聚合材料，例如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺类，例如 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；类固醇类，如胆固醇、胆固醇酯。
[0164] 此外，可能需要分散剂以分散颗粒并将其保持于悬浮状态中。常用的分散剂包括 油酸、失水山梨糖醇油酸酯(sorbitan oleate)、山梨醇三油酸酯(sorbiton trioleate)、 山梨醇倍半油酸酯（sorbiton sesquioleate)和卵磷脂（Iethicin)。通过保持颗粒于悬浮 状态中，分散剂有助于确保每次计量阀被压下时分配均勻的剂量。用加压MDI递送的气溶 胶组合物可以含有0. 2重量％至2重量％的所述低挥发性组分。
[0165] 水性制剂中的典型稀释剂、载体或赋形剂可以是“多元醇”，例如，木糖醇、甘 露醇、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、麦芽三糖醇、乳糖醇或链接的吡喃葡萄糖苷 (glucopyranasido)-山梨醇。这些液体在经过滤灭菌后可与防腐剂、调味剂、溶剂混合，然 后从储库型的储存容器或从单位剂量容器（如可容易商购获得的）分配。调味剂（如增甜 剂、巧克力、阿斯巴甜、三氯蔗糖或糖精）可能会被添加以掩盖任何不良口味。这些常见的 添加剂是本领域的技术人员所熟悉的。
[0166] 根据本发明，制剂中20至50毫克/毫升剂量的式1化合物（如本文所述）是对 于大约0.1毫升的单位剂量的递送特别优选的浓度。
[0167] 有效成分的安全特性
[0168] 式1的化合物（如本文所述）可简便地认为包含两个部分：与二醇（如1，2-乙二 醇）或多元醇（如甘油）结合的（lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸。
[0169] 第一组分（称为化合物WS-1)在称为WS-3的化合物（WS-1的乙基酰胺衍生物） 的背景中找到，WS-3是许可用于美容、化妆品和糖果中的冷却剂。二醇和多元醇的代谢途 径是已知的，并且在低于10毫克的局部给药时，不可能具有毒理学意义。因此，式1的化合 物被认为具有良好的安全特性。
[0170] 实施例
[0171] 实施例1
[0172] 对薄荷烷羧酸羟基酯的合成
[0173] (1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯（CPS-004)
[0174] (1R2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3-二羟基丙酯（CPS-030)
[0175] 式1化合物的合成是化学领域的技术人员所熟悉的，并以合适的烷基取代的环烷 基羧酸与亚硫酰二氯的反应形成羰基氯开始。然后任选在合适的氯化氢接受体或碱的存 在下，羰基氯与过量的适宜醇衍生物反应。许多合适的醇可以从如Sigma-Aldrich Co.,St. Louis, MO的商业来源获得。Watson等人，1977，美国专利4，033, 994描述了合适的方 法。例如，为了合成CPS-004，通过相应的醇（-)_薄荷醇在盐酸中与氯化锌反应以形成5-甲 基-2-异丙基环己基氯来制备5-甲基-2-异丙基环己烷羧酸。由此，在干燥的四氢呋喃 (THF)中生成格氏试剂，接着用气态二氧化碳碳酸化形成羧酸。然后例如，通过与亚硫酰二 氯反应，羧酸然后转化成其酰基氯。该酰基氯然后与合适的醇（例如，1，2_乙二醇或甘油） 反应以形成作为无色液体的相应的酯。
[0176] 实施例2
[0177] 辛醇/水分配系数
[0178] 计算式1化合物的log P(辛醇/水分配系数），并如表中所示。可以看出，这些化 合物与掺入载体是相容的，且可储存于使用气溶胶分配器的计量递送的储库中。
[0179] Log P值也给出了用于选择主要载体和助溶剂的参数。例如，CPS-160具有低log P值的优异水溶性，因而应与含有至5%乙醇或丙二醇的水性溶剂相容。另一方面，对于 长期降低呼吸道的感觉刺激，如用于COPD中，化合物CPS-003可能是更好的选择。
[0180]
Image not available. View PDF [0181]
[0182] (*)CPS_004、（**)CPS_030
[0183] 实施例3
[0184] 生物测定
[0185] CPS-004和CPS-030在室温下是液体。通过将0、2、5和8毫克这些化合物置于6 英寸玻璃棒上并将这些化合物应用于舌背表面的后1/3上对这些化合物进行测试。在沉积 测试物质后，指导受试者保持嘴闭合，并使得测试物质分布于嘴后部（口咽部）。然后记录 来自口腔的感觉的存在和持续时间。
[0186] 注意到，2毫克的物质对于嘴后部具有冷却效果。CPS-004和CPS-030具有相似的效力。CPS-030具有辛辣的味道，这是令人反感的。冷感的持续时间持续10至15分钟，较 高的剂量产生30分钟后仍可以察觉的冷感。
[0187] 在下一组实验中，CPS-004或CPS-030在5 %乙醇-95 %生理盐水的溶液中按50毫 克/毫升混合。然后将10毫升的各溶液分别放置于作为手动加压计量分配器的一部分的 储库中，分配器具有和没有连接到分配器出口上的1. 5英寸（3. 8厘米）PE50塑料管的连接 件。每次压缩递送0. 1毫升的储存溶液。
[0188] 然后对于5个受试者测试发射的溶液。如果没有连接件，输出主要沉积在前舌的 表面上。冷感主要是在舌头表面上感觉到。使用连接件，冷感被定位于下颚后口咽部（LRO) 的口后部。在此处，感觉更强烈且集中。冷感的持续时间为10至25分钟。
[0189] 实施例4
[0190] 两个患有咳嗽的受试者自愿测试CPS-030溶液。一个受试者由于慢性哮喘而久 咳，另一个受试者由于对草花粉的季节性过敏而具有慢性咳嗽。用连接件应用CPS-030的 溶液对于停止3至4个小时的咳嗽是有效的，但不使用连接件则没有获得有益的效果。受 试者可以用滴定法测量他们的咽喉刺激的感觉以控制咳嗽，且重复给药没有产生任何对于 抗咳嗽效果的脱敏作用。受试者对所获得的明显缓解和在无咳嗽干扰而入睡的能力印象深 刻。
[0191] 其他两个因咽炎而疼痛和嘶哑的个体（一个是由于她作为导游的工作）也测试了 CPS-030溶液。两个人都报告：用连接件应用0. 1毫升溶液后几分钟之内咽喉不适减轻。一 个先前不能舒服地说话的受试者现在能够在随后一小时进行谈话。
[0192] 总之，本文显示：如果可以使用例如适于这一目的的计量设备将药剂的递送局部 地定位于咽的特定区域，那么一些在室温下是液体且最初于1977年合成可能用于化妆品 中的冷却剂具有对于刺激的咽部内层的治疗效果。由于目前用于治疗咽部刺激（在如咳嗽 的情况下）的药物治疗效果有限，本文描述的方法代表了创新的技术。
[0193] 上面描述了本发明的原理、优选的实施方式以及运作模式。但是，本发明不应该被 理解为仅限于所讨论的具体实施方式。相反，上述的实施方式应被视为说明性的而不是限 制性的，且应该理解：可以由本领域的技术人员对于那些实施方式进行变化而不背离本发 明的范围。
[0194]鐘
[0195] 为了更完整地描述和公开本发明和本发明所属领域的技术水平，上文中引用了许 多专利和出版物。这些参考文献的完整列表如下。本文通过引用将这些参考文献中的各个 完整引入本公开，如同各单独的参考文献具体且单独地表明通过引用引入一样。
[0196] Bromm等人，1995, 〃 Effects of menthol and cold on histamine-induceditch and skin reactions in man" , Neuroscience Letters,第 187 卷，第 157-160 页·
[0197] Cherukuri 等 A, 2000, “ Soft and Chewy Cough and Cold ReliefComposition“，2000年6月29曰公开的国际专利公开号WO 00/37044A1.
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[0201] Pan 等人，1999, “ Delivery system for the localized administration ofmedicaments to the upper respiratory tract and methods for preparing andusing same"，1999年6月15日授予专利权的美国专利5，912，007.
[0202] Proudfoot·入，2006，〃 Analgesia mediated by TRP-M8in chronicneuropathic pain" , Current Biology,第 16 卷，第 1591-1605 页.
[0203] Sixsmith，1994，“ Pharmaceutical lozenges〃，1994 年 6 月 21 日授予专利权 的美国专利5，322, 694.
[0204] Vogt-Eisele 等入，2005， ‘‘ N-Alkylcarboxamide Cooling Agents ： Activities on Skin and Cells with TRPM8 and TRPAl Receptors " ,3rdAnnual Workshop on the Study of Itch，2005 年 9 月 25-27 日，在 Heidelberg，Germany，Acta Dermato-Venereological, % 85 卷，第 468 页
[0205] Watson 等人，1977，“ Substituted p-menthanes"，1977 年 7 月 5 日授予专利权 的美国专利4，033，994.
[0206] Wei,2006, “ N-Alkylcarbonyl-Amino Acid Ester andN-Alkylcarbonyl-Amino Lactone Compounds and Their Use"，国际专利公开号 WO 2006/103401A2.
[0006] 为了更完全地描述和公开本发明和本发明所属领域的技术状态，本文引用许多专 利和出版物。这些参考文献中的各个通过引用完整引入本公开中，如同各单独的参考文献 具体且单独地表明通过引用引入一样。
[0007] 在整个说明中，包括后附的权利要求，除非上下文有另外的要求，单词“包括”及其 变化形式如单数第三人称形式和现在分词形式可以理解为意味着包含所指明的整体或步 骤或者整体或步骤的集合，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的集合。
[0008] 必须指出，如说明书和附加的权利要求所用的单数形式的“一” (“a”）、“一 个” ("an")和“该”包括复数指代，除非上下文明确指出并非如此。因此，例如，所称“载 体”包括两种或多种载体的混合物，等等。
[0009] 本文经常将范围表示为从“大约”一个特定的值和/或到“大约”另一个特定的 值。当表示为这样的范围时，另一种实施方式包括从该一个特定的值和/或到该另一特定 的值。同样，当值表示为近似值时，通过使用先行词“大约”，可以理解为该特定的值形成另 一个实施方式。
[0010] 本公开包括可以用于理解本发明的信息。但这并不是承认本文提供的任何信息是 现有技术或与本发明的要求保护的内容相关，或任何明确地或隐含地引用的出版物是现有 技术。
[0011] 呼吸道刺激和咳嗽
[0012] 呼吸道刺激引起导致咳嗽的感觉。呼吸道刺激和阻塞的原因是多方面的，且包括
治疗呼吸道疾病的对薄荷烷3-羧酸酯
[0001] 相关申请
[0002] 本申请与2007年12月21日提交的美国临时申请61/008，980号相关，本文通过 引用将其完整引入。
技术领域
[0003] 本发明涉及治疗人的上呼吸道感觉不适、治疗人口咽部感觉不适、减轻人咽炎疼 痛、减轻人的咳嗽及改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的 症状和体征的方法和设备。根据本发明，递送（优选选择性地递送）活性化合物到患者的 口咽部，优选口咽表面，更优选下颚后口咽部（lower retropalatal oropharynx) (LRO)。根
据本发明，活性化合物是下式的化合物，其中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基：
[0004]
Image not available. View PDF 如病毒或细菌性上呼吸道感染、滴鼻后、过敏、空气污染物导致的呼吸道炎症、咽炎、喉炎的 病症，及对于慢性咳嗽，原因包括如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、胃食管反流病、肺癌、肺炎、睡 眠呼吸暂停、打鼾、肺水肿、充血性心力衰竭和呼吸困难的病症。
[0013] 用于咳嗽的当前的药物治疗疗效有限，这已经由因为咳嗽而夜不成眠、无法入睡 的个体和长期（例如，上呼吸道病毒感染3周后）咳嗽的个体证实。
[0014] 需要控制咳嗽最少3至4个小时以使得患者能够停止咳嗽并入睡的简单应用的新 药物。
[0015] 咳嗽是用于从呼吸道消除感觉刺激和阻塞的反射。咳嗽刺激的起源一般感觉是来 自喉部（喉头），虽然产生咳嗽信号的实际炎症位置可能源自食管和支气管。咳嗽是人们熟 悉的体验，且由呼吸肌相对于封闭的声门的协同收缩完成。
[0016] 现有药物
[0017] 许多用于治疗咳嗽的药物可从市场上购得。它们的作用方式和/或递送的方法不 同于本发明。
[0018] •右美沙芬和可待因是“中枢作用止咳药”，即，它们被认为作用于在脑或脊髓中的 元件以抑制咳嗽。右美沙芬在大多数个体中通过胃肠道在“首过”吸收后被快速代谢。因 此，必须一天服用3或4次以保持足够的血浆水平。右美沙芬在超过150种非处方制剂中 用于治疗咳嗽。可待因是一种只能通过处方获得的列表（Schedule)〗的药物。它属于已知 为麻醉性镇痛药的药物种类。可待因和右美沙芬都受到滥用。右美沙芬和可待因的抑制咳 嗽的疗效已受到质疑。在双盲、安慰剂对照研究中，这两种药物都并不比安慰剂好。另一方 面，安慰剂，特别是活性安慰剂如含糖糖浆（sugary syrups)，有时在抑制咳嗽时是有效的。
[0019] ·第一代抗组胺药如Benadryl® (苯海拉明)和Chlortrimeton ® (氯苯那 敏）对于鼻腔分泌具有抑制作用，而鼻腔分泌对于与普通感冒和过敏相关的咳嗽有时是有 利的。这些化合物也对大脑具有镇静、抑郁的作用。抗组胺药对抑制例如，在流感或哮喘中 观察到的干咳是无效的。如镇静和口干的副作用限制了抗组胺药治疗咳嗽的应用。
[0020] ·愈创木酚甘油醚是一种“祛痰药”，这意味着它促进呼吸道表面上粘液的分泌和 “稀释（thinning) ”。愈创木酚甘油醚在各种形式的咳嗽中的效能还未在安慰剂对照的双盲 研究中得到确认。愈创木酚甘油醚是许多无牌产品（generic product)中的成分。粘液分 泌过多在某些患有哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD)的患者中是禁忌的，因此愈创木酚甘 油醚不应该在这类患者中使用。
[0021] ·薄荷醇咳嗽滴剂或锭剂通常重大约3. 4克（Walgreens咳嗽滴剂）或2. 7克 (N' Ice锭剂），且在糖-染料基质中包含5毫克、7毫克或最多10毫克的（-)-薄荷醇。高 于7毫克的薄荷醇的剂量不太常见，因为（-)_薄荷醇的涩味使得该锭剂口味不佳。薄荷醇 锭剂保留在口中大约10至15分钟，并舒缓口腔和咽喉的内层。长期使用锭剂的缺点是饮 食中糖和热量增加。
[0022] 药物的递送和咳嗽的抑制
[0023] 例如右美沙芬、可待因及抗组胺剂的药物必须通过血流输送到神经受体。因此，这 些药物通常作为药片施用或溶解于糖浆中，并且必须被吸收进入体循环中。
[0024] 更安全的给药方式是局部涂覆药物到喉咙上。已有人建议使用柔软和可咀嚼的含 有一种或多种活性成分的组合物将止咳药局部递送到口腔中（例如，参见Cherukuri等人，2000, WO 00/37044A1)。
[0025] 另一种途径是使用结合活性抗咳嗽药物的结合剂或可食胶片将药物施用到上呼 吸道中(参见，例如，Pan等人，1999，美国专禾Ij 5，912，007)。
发明内容
[0026] 治疗方法
[0027] 本发明的一个方面涉及治疗方法，包括，例如：
[0028] ·治疗人的上呼吸道感觉不适的方法。
[0029] •治疗人口咽感觉不适的方法。
[0030] ·减轻人咽炎疼痛的方法。
[0031] •减轻人的咳嗽的方法。
[0032] ·改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的症状和体 征的方法。
[0033] 治疗包括通过递送活性化合物向需要治疗的人施用治疗有效量的活性化合物，例 如：
[0034] •递送到人的口咽部。
[0035] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0036] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0037] 优选地，施用是通过基本上选择性地递送活性化合物进行的，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过（by-pass) 口腔并递送到人的咽部表面上。
[0038] 优选地，施用是通过使用带有接头（adapter)的计量分配器（dispenser)进行的 以基本上选择性地递送活性化合物到人的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化 合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
[0039] 优选地,接头是接口 _分隔器连接件（mouthpiece-spacer attachment)。
[0040] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4.0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0041] 优选地，活性化合物作为气溶胶的组分递送。
[0042] 优选地，活性化合物以单位剂量递送。
[0043] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0044] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
[0045] 医疗用途
[0046] 本发明的另一个方面涉及用于治疗方法的活性化合物，例如：
[0047] ·治疗人的上呼吸道感觉不适的方法。
[0048] •治疗人口咽感觉不适的方法。
[0049] ·减轻人咽炎疼痛的方法。
[0050] ·减轻人的咳嗽的方法。
[0051] ·改善人的哮喘、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、打鼾或慢性阻塞性肺疾病的症状和体 征的方法。
[0052] 优选地，治疗是通过递送活性化合物进行的，例如：[0053] •递送到人的口咽部。
[0054] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0055] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0056] 优选地，治疗是通过基本上选择性地递送活性化合物进行的，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过口腔，并递送到人的咽部表面上。
[0057] 优选地，治疗采用带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合物到人 的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面 上。
[0058] 优选地，接头是接口 _分隔器连接件。
[0059] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4. 0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0060] 优选地，治疗是通过递送作为气溶胶的组分的活性化合物进行的。
[0061] 优选地，治疗是通过以单位剂量递送活性化合物进行的。
[0062] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0063] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
[0064] 设备和分配器
[0065] 本发明的另一个方面涉及装有活性化合物并适于递送活性化合物的设备和分配 器，例如：
[0066] •递送到人的口咽部。
[0067] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0068] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0069] 优选地，设备或分配器适于基本上选择性地递送活性化合物，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
[0070] 优选地，设备或分配器是带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合 物到人的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部 表面上。
[0071] 优选地，接头是接口 _分隔器连接件。
[0072] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4. 0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0073] 优选地，设备或分配器适合于递送作为气溶胶的组分的活性化合物。
[0074] 优选地，设备或分配器适合于以单位剂量递送活性化合物。
[0075] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0076] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
0077] 任选地，设备或分配器附有其使用说明（例如，书面说明书）。
[0078] 填充和装填设备和分配器
[0079] 本发明的另一个方面涉及制备装有活性化合物的设备和分配器的方法，包括用包 含活性化合物的制剂填充和装填该设备或分配器。
[0080] 优选地，设备或分配器适于递送活性化合物，例如：
[0081] •递送到人的口咽部。[0100]式 1
[0101] 在一个实施方式中，-R是C2至C4羟烷基或多羟烷基。
[0102] 在一个实施方式中，-R是C2至C4的羟烷基。
[0103] 在一个实施方式中，-R是-Ru-OH,其中，-Ru-是饱和脂族C2_4亚烷基。
[0104]在一个实施方式中，-R 是-CH2CH20H、-CH2CH2CH2OH 或-CH2CH2CH2CH2OH。
[0105] 在一个实施方式中，-R是-CH2CH2OH15
[0106] 在一个实施方式中，-R是C2至C4多羟烷基。
[0107] 在一个实施方式中，-R是-R12 (OH)2,其中，-R12 <是饱和脂族C2_4烷三基。
[0108]在一个实施方式中，-R 是-CH2CH (OH) CH2OH。
[0082] •更优选地，递送到人的口咽表面上。
[0083] ·再更优选地，递送到人的下颚后口咽部（LRO)。
[0084] 优选地，设备或分配器适于基本上选择性地递送活性化合物，例如，使得至少70 重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部表面上。
[0085] 优选地，设备或分配器是带有接头的计量分配器以基本上选择性地递送活性化合 物到人的咽部表面上，例如，使得至少70重量％的活性化合物越过口腔并递送到人的咽部 表面上。
[0086] 优选地，接头是接口 _分隔器连接件。
[0087] 优选地，接头是具有0.5英寸（1.27厘米）至4. 0英寸（10. 2厘米）的长度的接 口-分隔器连接件。
[0088] 优选地，制剂适于产生包含作为组分的活性化合物的气溶胶。
[0089] 优选地，设备或分配器适于递送作为气溶胶的组分的活性化合物。
[0090] 优选地，设备或分配器适于以单位剂量递送活性化合物。
[0091] 优选地，单位剂量为2到10毫克的活性化合物。
[0092] 优选地，单位剂量来自0. 05至0. 2毫升的活性化合物的液体制剂。
[0093] MM
[0094] 本发明的另一个方面涉及包含活性化合物并适于产生包含作为组分的活性化合 物的气溶胶的制剂。
[0095] 本发明的另一个方面涉及制备适于产生包含作为组分的活性化合物的气溶胶的 制剂的方法，包括混合活性化合物和一种或多种合适的载体的步骤。
[0096] 优选的载体的例子包括溶剂、助溶剂、推进剂、分散剂、载体和赋形剂。优选的溶剂 的例子包括纯水。优选的推进剂的例子包括氢氟碳化合物。
[0097] 活性化合物
[0098] 活性化合物是式1的化合物：
[0099]具体实施方式
[0109] 本发明人发现，将活性成分局部和集中递送到口咽部的不连续区域上足以控制咳 嗽。这个圆筒形通道（funnel)的总面积较小，为大约25美分至50美分硬币的大小，这取 决于受试者的年龄。药物作用的神经生理学机制是间接的。应用的药物剂产生由咽喉内 层进入脑干的信号并抑制其他进入大脑内以引起咳嗽的刺激信号。这种机制被称为“门控 (gating)”导致咳嗽的信号。
[0110] 由于目标位点小，活性成分的治疗有效剂量理想地使用例如一次性的单位分配 器、计量吸入器设备、带有接口连接件的喷雾器等，以0. 05至0. 2毫升的液体体积递送，集 中于下咽后表面上。接口连接件减少活性成分不必要地递送到舌头和颊面上。
[0111] 通过这种局部的递送方法，活性成分作用于口咽部的目标受体上，而达到所希望 的长期和有效地抑制咳嗽或疼痛的效果。以2至10毫克的活性化合物的单剂量，以每递送 单位0. 05至0. 2毫升（例如，0. 1毫升）的体积，递送的剂量具有在不到1分钟内减轻不适 感觉的快速起效。该活性化合物间接作用以门控伤害感受（nociception)，以舒缓咽喉，并 具有超过几个小时的强效镇咳作用。
[0112] 寒冷和凉爽感警器(Cold and Coolness Receptors)
[0113] 大约200万年前，某些生物获得了控制代谢热量产生（内温性（endothermy))并 保持恒定的内部体温（恒温性（homeothermy))的能力。这种从“冷血”到“温血”生理的进 化过渡使这些物种能够更好地适应变化的环境并在其中生存。与这种变化相关的是监测温 度的感觉系统的发展，特别是在上呼吸道和皮肤中的感觉系统，以控制体温。冷感（发出关 于需要热量保存的警告的第一个信号）是来自有机体表面（如眼睛、面部、鼻子、耳朵和脖 子）的弥漫性神经信号。例如，从人类的面部皮肤，大约92%的温度感受（thermoc印tive) 输入是来自在大约18°C时激励活化的（tonically active)冷神经元。
[0114] 凉爽/寒冷减轻人体表面的感觉不适（刺激、痒和疼痛）的能力是一种普遍的体 验。因此，空调、冷水和冰可以用来减轻感觉不适，且可以用气体、液体或固体材料实现凉爽 /寒冷所必需的排热。出人意料的是，几乎还没有认识到，用特定的化学药剂激活凉爽/寒 冷神经通路具有显著疗效的潜力。一些新的认识有助于这一想法的产生。
[0115] 化学制剂产生的凉爽/寒冷感觉通过中枢“门控，，伤害感受（nociceptive)信息 流减轻了不适感觉。该作用方式是间接的：即，没有干扰伤害感受信息产生、传输或向中枢 神经系统的输入流。这与排热方法（例如冰）的作用是相反的，其可以通过局部降低组织 代谢或通过抑制血液流动部分地减轻损伤组织的疼痛。作为化学药剂门控过程基础的精确 的神经递质回路尚不清楚，但绝对优势量的凉爽/寒冷信号可能足以盖过伤害感受信号。
[0116] 在皮肤中，受单一脊髓神经神经支配的区域称为皮区（dermatome)。来自直接相邻 的皮区的感觉可以互相影响，因为感觉投射的躯体定位组构存在重叠。这种现象的一个良 好的例子就是抓挠（scratching)和痒。机械型感受器可以由抓挠激活以减轻痒感，但不是 必须准确地抓挠痒的点源。相邻位点也是足够的。同样，来自上呼吸道和内脏的传入神经 (afferent)的感觉信息也汇合于脑干。
[0117] 在本发明中，重点是来自两种脑神经，舌咽神经（第9神经）和迷走神经（第 10神经），的感觉输入。舌咽神经将口咽的感觉信息传送进入脑干。迷走神经将喉部和上食管的信息传送进入脑干。来自这两种脑神经的传入信号汇合于脑干的三叉神经脊束 (spinotrigeminal tract)。喉部的伤害感受信号引起咳嗽，来自食道的信号可能会导致非 心脏疼痛。这些信号主要来自迷走神经。
[0118] 本发明涉及化学冷却剂在口咽部表面上的应用，其通过舌咽神经发送信号进入脑 干，该信号间接地“门控”来自迷走神经的伤害感受信号，从而达到减轻咳嗽和疼痛的治疗 目标。
[0119] 活件化合物
[0120] 本发明人发现，当某些式1的对薄荷烷羧酸羟基（或多羟基）酯（如本文所述） 应用到咽部的下颚后表面上时，它们对于咽喉具有理想的冷却和舒缓作用。
[0121] 此外，这些化合物是无味的液体，因而不会刺激嘴或咽喉内衬的组织。当以0. 05 至0. 2毫升的量应用以递送2至8毫克剂量的活性成分时，这些化合物抑制咳嗽和疼痛。
[0122] 出人意料的是，在治疗的情况下，在来自这些化合物的凉爽和轻快的初始感觉消 失后，仍具有长时间的缓解作用。例如，在患有吸烟者的干咳（non-productive smoker' s cough)的受试者中，活性化合物的单次应用抑制咳嗽3至5小时。经过多次重复应用，受试 者不再主诉或表现出咳嗽。
[0123] 式1的对薄荷烷羧酸羟基（或多羟基）酯（如本文所述）的例子最早由Watson 等人，1977，美国专利4，033，994描述。
[0124] 化合物CPS-004和CPS-030均具有良好的冷却性能。
[0125] 靶向药物递送
[0126] 咽喉分为三个区域：鼻(naso) > Π (oro)禾口喉（Iaryngo)。鼻咽（nasopharynx), 也称为咽的鼻部（rhinopharynx)，位于鼻后和软腭平面以上。口咽从软颚到舌骨平面。喉 咽从舌骨到达环状软骨的下缘，环状软骨在此与食管连续。口咽可以进一步分为上区域和 下区域，中点是所谓的下颚后口咽部（LRO)的点。参见，例如，Daniel等人（"Pharyngeal dimensions in men and women. “ Clinics 第 62 卷，第 5-10 页，2007)中所示的磁共振成 像研究。咽喉是一个漏斗形管，LRO是具有最小测量直径的最窄点（典型尺寸：侧面-侧 向，1. 8厘米，前-后，0. 58厘米）。在本发明中，大约3至5平方厘米的该面积是给药的优 选靶标。
[0127] 到达这一目标区域的一种方法是以迅速崩解的片剂施用活性成分。参见，例如， Wei, 2006, WO 2006/103401A2。
[0128] 一种优选的方法是使用带有接口连接件的计量分配器以越过口腔吸收位点，并递 送活性成分到LRO上。该计量分配器是本领域的技术人员熟悉的设备，且由制剂、阀门、容 器和致动器（actuator)组成。
[0129] 两种类型的分配器广泛应用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)的治疗。计量吸 入器（MDI)具有于储存于加压金属容器中的卤代烷（haloalkane)载体（通常是氟化烷烃） 中的活性成分制剂，且致动器释放作为气溶胶的内容物进入短的（0. 75至1.5英寸）接口。 喷雾器型的分配器使压缩空气通过通常储存于透明玻璃瓶中的液体药物制剂的储库。通过 空气和液体混合产生的气溶胶然后通过精确设计的孔进入通常是几英寸长的接口和连接 件中。这些分配器不同于没有接口或连接件的咽喉喷雾型递送系统。
[0130] 计量分配器的设计可以精确地控制发射的气溶胶的递送量和粒径分布。这些分配器主要设计用于向支气管和细支气管的表面上递送药物，如肾上腺素受体激动剂（如 沙丁胺醇）、毒蕈碱受体拮抗剂（如异丙托（ipratropium))和糖皮质激素（如丙酸氟替卡 松），用于治疗哮喘和C0PD。因此，制剂经选择以避免咽部沉积和利于在支气管和细支气管 的表面沉积。这可以通过向制剂添加降低微粒的凝聚或聚结的分散剂，或通过减轻赋形剂 的亲水（hypophilic)性质来实现：净效应是气溶胶微粒大小和微粒保持悬浮的能力的降 低。
[0131] 为了治疗哮喘和C0PD，可吸入微粒分数/咽喉沉积分数的优选比例为70% /30%。 与此相反，用于实施本发明的分配器的设计是相反的，以>70%的咽喉沉积为目标，以最大 化口咽沉积，但避开在舌头和口腔表面的沉积。因此，> 5微米的物质中位粒径的粒径分布 是理想的，因为药物将在口咽表面上沉积，而不会进入下呼吸道。
[0132] 以前没有设想过计量分配器用于有意地咽部递送活性成分的用途。
[0133] 用于递送抗咳嗽药物的现有方法没有认识到活性成分集中递送到LRO的特别重 要性。例如，参见，Sixsmith, 1994，美国专利5，846，557 ；和Eisenstadt等人，1998，美国专 利 5，846，557。
[0134] 当置于口腔内时，锭剂和口香糖释放可溶于口腔中并被唾液稀释的活性成分。这 种混合物被吞咽，所以LRO的整体接触时间受体限制。这些递送方法导致药物作用于口腔 内层和由口腔内层对药物进行吸收，这两个情况可能都不是理想的。同样的局限性适用于 咽喉喷雾，这是低效的递送方法。由咽喉喷雾递送进入口腔的冷却剂主要沉积于舌头和口 腔内层上，并激活三叉神经（第5神经）的感觉通路。三叉神经的中枢汇合点在躯体定位 上（somatotopically)更远离迷走神经的输入。因此，这些药物递送方法对于咳嗽的治疗 具有有限的效果。
[0135] 理想情况下，集中于LRO的药物大丸剂的递送是最好的实施方法。为了实现这一 目标，用设计用于这一目的的具有连接件的分配器实现向LRO的药物递送。接口-分隔器 连接件不同于其中分配器出口周围的边缘封闭的喷雾设备，利用喷雾，口保持开放且喷雾 集中于舌的表面上。这样的具有接口和接口连接件的分配器的图片和实例例如，在呼吸设 备的主要制造商Pari Respiratory Co.的网页（Wffff.pari.com)上可以找到。从图片上可 以看出，标准计量吸入器（MDI)的接口通常为0.5到1.5英寸（1.25至3. 8厘米）长。对 于喷雾器（具有压缩空气泵和瓶状药物储库的递送系统），接口可能是2到5英寸（5. 1至 12.7厘米）长。术语“分隔器”用来描述连接MDI的接口连接件，其有助于发射的气溶胶的 混合和气溶胶的吸入。
[0136] 在本发明中，储库容器的出口应该是0.5英寸（1.27厘米）长且不超过4. 0英寸 (10.2厘米）。这种长度对于服用药物的个体将嘴唇含在出口周围是足够的。这种递送机 制使得活性成分能够越过口腔并集中地递送到咽部表面上。然后设计发射压力的水平、活 性成分与空气的混合、配方和赋形剂、阀尺寸及接口和连接件的使用，以有利于> 70%的优 选咽喉沉积分数。短语“由分配器基本上选择性地递送气溶胶”是为了反映这种优先性。
[0137] 合适的递送设备的例子包括，例如，来自Boehringer Ingelheim的Atrovent® HFA Inhalation Aerosol、来自 Glaxo SmithKline 的Ventrolin® Evohaler 和来自 PARI Respiratory的Vortex®。一种合适的可商购的分隔器的例子是Aerochamber®。
[0138] 但应该指出，在一些临床情况下，也考虑较小的微粒尺寸范围，目的是将式1的化合物递送进入支气管和细支气管。这些情况是那些在支气管和细支气管的表面上有实质刺 激的情况，如发生在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)中的情况。冷却剂确实对呼吸道中的 感官元件具有影响，这可以通过使用薄荷烟证明。薄荷醇在香烟中的存在降低了吸烟产生 的刺激，从而使得能够更深地吸入和吸收尼古丁。
[0139] 活件成分的作用机理和诜择
[0140] (-)_薄荷醇在抗咳嗽锭剂中用作矫味剂（sensory agent) 0在上呼吸道和口腔 中，（-)_薄荷醇对于感觉具有多种作用，且可以引发体觉（somatosensation)(冷、刺激、刺 痛）、嗅觉（薄荷味）和味觉（苦味）。作为反刺激剂，（-)_薄荷醇可以降低口腔和咽部膜的 刺激（例如，强的薄荷或牙膏），而且对肌肉具有镇痛作用（例如，BenGay®软膏）。该多 模性（multimodalities)可进一步混合以产生热效应（冷、温）和触觉效应（蜂鸣震颤、刺 痛、发痒、麻木）的复杂刺激感觉（燃烧、刺感、刺痛），特别是在眼睛周围。在鼻子和口腔中， 检测（-)_薄荷醇的主要模式是嗅觉（参见，例如，Nagata等人，2005，J. Exptl. Psychol.， 第31卷，第101-109页）。
[0141] 薄荷醇和某些冷却剂的受体被认为是称为TRP-M8的蛋白质，但薄荷醇也作用于 称为TRP-Al和TRP-V3的受体。本发明人已经报道，称为WS-12的化合物对于TRP-M8的 作用比薄荷醇强2000倍。但是，这种化合物不会对皮肤产生非常强的冷却作用。本发明 已经报道，激活TRP-M8的化合物的效力与冷却作用不相关（参见，例如，Vogt-Eisele等 人，2005, “ N-Alkylcarboxamide Cooling Agents :Activities on Skin andCells with TRPM8 and TRPAl Receptors"，3rd Annual Workshop on theStudy of Itch，2005年9月 25-27 日，在 Heidelberg, Germany, ActaDermato-Venereological, % 85 卷，第 468 页）。此 外，TRP-M8由芥子油（一种产生绿芥末（wasabi)的辛辣感觉的物质）激活。因此，本发明 中所述的化合物不能认为仅仅是薄荷类或仅通过TRP-M8受体发挥作用。
[0142] 式1的化合物（本文所述）显然不同于（-)_薄荷醇，因为它们无挥发性、没有气 味、缺乏刺激性，而且是可混溶于溶剂中以递送到LRO的液体（室温下）。该化合物在低于 10毫克的单剂量下是有效的，且在大多数情况下，每剂2至5毫克的量足够发挥镇咳活性。 此外，该化合物的特征在于起效迅速，在0. 5至2分钟的范围。因此，它们代表了具有止咳 和抗呼吸道伤害感受作用的一类新的和料想不到的化合物。
[0143] 两种优选的式1的化合物如下：
[0144]
Image not available. View PDF [0145] (1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2_羟基乙酯
[0146]
Image not available. View PDF [0147] (1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3_ 二羟基丙酯
[0148] 这些化合物在室温下是液体，因此适于加入用于计量分配器的溶剂中。
[0149] 式1化合物（本文所述）激活口咽部中感觉传入神经被认为启动了压倒咳嗽反 射的“门控”信号的感觉信号。Bromm等人（参见，例如，Bromm等人，1995，‘‘ Effects of menthol and cold on histamine-induced itchand skin reactions in man ", Neuroscience Letters，第187卷，第157-160页）对于薄荷醇对瘙痒的作用和Proudfoot 等人（参见，例如，Proudfoot 等人，2006， “ Analgesia mediated by TRP_M8in chronic neuropathic pain"，Current Biology，第 16 卷，第 1591-1605 页）对于称为 icilin 的化 合物对神经痛的抑制作用提出了门控机制；但以前没有提出用冷却剂“门控”咳嗽信号的思
术g
；ο
[0150] 来自口咽部的传入信号经过第9脑神经（舌咽神经）和被认为起源于喉咽部的咳 嗽信号由第10脑神经（迷走神经）传送。对于式1的化合物（如本文所述），据认为作用 机制是：来自口咽部（orpharynx)的神经末梢的冷却信号经过第9神经进入脑干，然后“门 控”经过第10神经进入脑干的刺激性咳嗽信号。这种作用模式可以称为是“间接的”。
[0151] 式1的化合物（如本文所述）具有所有以下所需要性质中的一种或多种：
[0152] ·当应用化合物到口腔和咽喉表面上时，以低于10毫克的单剂量容易获得的治疗 有用的镇咳和抗伤害感受作用。
[0153] ·当以10毫克或更低的剂量应用时镇咳作用超过几个小时的持续时间，且甚至当 其他感觉效应（如冷感）不再存在时，镇咳作用仍存在。此外，重复应用不会导致对镇咳效 应的脱敏。
[0154] ·理想的感觉选择性，即利用这些化合物在咽喉中感到的感觉主要是凉爽、舒缓和 提神，而与薄荷醇不同，没有涩味、刺激、刺感、烧灼或刺痛。
[0155] ·水溶性、在氟代烷推进剂中的可混溶性和溶解性、稳定性、及有利于制剂递送的 辛醇/水分配系数的理化性质。
[0156] ·当这些化合物接触口腔和呼吸道表面时，没有气味或刺激性。
[0157] ·新的药物作用机制，而不是以前描述的镇咳药物作用。
[0158] ·基于化合物的结构考虑的良好的安全性。
[0159] 活性成分的上述性质和化合物递送的优选方法允许构建患者友好的药物。例如， 可以教导个人使用手持计量分配器或具有颈（例如，2. 5英寸（6. 3厘米）的颈）的喷雾器 向口的后部递送固定的量（例如，0. 1毫升）。目前，还没有设计为具有这种易用性和快速 释放的镇咳药物。
[0160] 储库中的有效成分的配方
[0161] 在配制用于本发明的镇咳组合物时，活性成分可以被掺入本身可能是惰性的或可能包含其他活性成分的载体中。
[0162] 合适的载体包括用于计量吸入器中的标准氟代烷和用于水性制剂的纯水。氢氟碳 化合物推进剂优选地选自HFA 134a、HFA 227及其混合物。在水性亲水制剂中，助溶剂通常
是醇，优选乙醇或丙二醇。
[0163] 当存在时，低挥发性成分选自二醇类，尤其是丙二醇、聚乙二醇和甘油；烷醇类，如 癸醇（癸基醇）；糖醇（包括山梨醇、甘露醇、乳糖醇和麦芽糖醇）、glycofUral (四氢糠醇） 和二丙二醇；烷烃类，例如十二烷和十八烷；萜类，例如薄荷醇、桉叶油素（eucalyptol)、 柠檬烯；糖类，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖类，例如乙基纤维素、葡聚糖；抗氧化剂， 例如丁基化轻基甲苯(butylated hydroxytoluene)、丁基化羟基茴香醚（butylated hydroxyanisole)；聚合材料，例如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺类，例如 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；类固醇类，如胆固醇、胆固醇酯。
[0164] 此外，可能需要分散剂以分散颗粒并将其保持于悬浮状态中。常用的分散剂包括 油酸、失水山梨糖醇油酸酯(sorbitan oleate)、山梨醇三油酸酯(sorbiton trioleate)、 山梨醇倍半油酸酯（sorbiton sesquioleate)和卵磷脂（Iethicin)。通过保持颗粒于悬浮 状态中，分散剂有助于确保每次计量阀被压下时分配均勻的剂量。用加压MDI递送的气溶 胶组合物可以含有0. 2重量％至2重量％的所述低挥发性组分。
[0165] 水性制剂中的典型稀释剂、载体或赋形剂可以是“多元醇”，例如，木糖醇、甘 露醇、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、麦芽三糖醇、乳糖醇或链接的吡喃葡萄糖苷 (glucopyranasido)-山梨醇。这些液体在经过滤灭菌后可与防腐剂、调味剂、溶剂混合，然 后从储库型的储存容器或从单位剂量容器（如可容易商购获得的）分配。调味剂（如增甜 剂、巧克力、阿斯巴甜、三氯蔗糖或糖精）可能会被添加以掩盖任何不良口味。这些常见的 添加剂是本领域的技术人员所熟悉的。
[0166] 根据本发明，制剂中20至50毫克/毫升剂量的式1化合物（如本文所述）是对 于大约0.1毫升的单位剂量的递送特别优选的浓度。
[0167] 有效成分的安全特性
[0168] 式1的化合物（如本文所述）可简便地认为包含两个部分：与二醇（如1，2-乙二 醇）或多元醇（如甘油）结合的（lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸。
[0169] 第一组分（称为化合物WS-1)在称为WS-3的化合物（WS-1的乙基酰胺衍生物） 的背景中找到，WS-3是许可用于美容、化妆品和糖果中的冷却剂。二醇和多元醇的代谢途 径是已知的，并且在低于10毫克的局部给药时，不可能具有毒理学意义。因此，式1的化合 物被认为具有良好的安全特性。
[0170] 实施例
[0171] 实施例1
[0172] 对薄荷烷羧酸羟基酯的合成
[0173] (1R，2S，5R)_2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2-羟基乙酯（CPS-004)
[0174] (1R2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸2，3-二羟基丙酯（CPS-030)
[0175] 式1化合物的合成是化学领域的技术人员所熟悉的，并以合适的烷基取代的环烷 基羧酸与亚硫酰二氯的反应形成羰基氯开始。然后任选在合适的氯化氢接受体或碱的存 在下，羰基氯与过量的适宜醇衍生物反应。许多合适的醇可以从如Sigma-Aldrich Co.,St. Louis, MO的商业来源获得。Watson等人，1977，美国专利4，033, 994描述了合适的方 法。例如，为了合成CPS-004，通过相应的醇（-)_薄荷醇在盐酸中与氯化锌反应以形成5-甲 基-2-异丙基环己基氯来制备5-甲基-2-异丙基环己烷羧酸。由此，在干燥的四氢呋喃 (THF)中生成格氏试剂，接着用气态二氧化碳碳酸化形成羧酸。然后例如，通过与亚硫酰二 氯反应，羧酸然后转化成其酰基氯。该酰基氯然后与合适的醇（例如，1，2_乙二醇或甘油） 反应以形成作为无色液体的相应的酯。
[0176] 实施例2
[0177] 辛醇/水分配系数
[0178] 计算式1化合物的log P(辛醇/水分配系数），并如表中所示。可以看出，这些化 合物与掺入载体是相容的，且可储存于使用气溶胶分配器的计量递送的储库中。
[0179] Log P值也给出了用于选择主要载体和助溶剂的参数。例如，CPS-160具有低log P值的优异水溶性，因而应与含有至5%乙醇或丙二醇的水性溶剂相容。另一方面，对于 长期降低呼吸道的感觉刺激，如用于COPD中，化合物CPS-003可能是更好的选择。
[0180]
Image not available. View PDF [0181]
[0182] (*)CPS_004、（**)CPS_030
[0183] 实施例3
[0184] 生物测定
[0185] CPS-004和CPS-030在室温下是液体。通过将0、2、5和8毫克这些化合物置于6 英寸玻璃棒上并将这些化合物应用于舌背表面的后1/3上对这些化合物进行测试。在沉积 测试物质后，指导受试者保持嘴闭合，并使得测试物质分布于嘴后部（口咽部）。然后记录 来自口腔的感觉的存在和持续时间。
[0186] 注意到，2毫克的物质对于嘴后部具有冷却效果。CPS-004和CPS-030具有相似的效力。CPS-030具有辛辣的味道，这是令人反感的。冷感的持续时间持续10至15分钟，较 高的剂量产生30分钟后仍可以察觉的冷感。
[0187] 在下一组实验中，CPS-004或CPS-030在5 %乙醇-95 %生理盐水的溶液中按50毫 克/毫升混合。然后将10毫升的各溶液分别放置于作为手动加压计量分配器的一部分的 储库中，分配器具有和没有连接到分配器出口上的1. 5英寸（3. 8厘米）PE50塑料管的连接 件。每次压缩递送0. 1毫升的储存溶液。
[0188] 然后对于5个受试者测试发射的溶液。如果没有连接件，输出主要沉积在前舌的 表面上。冷感主要是在舌头表面上感觉到。使用连接件，冷感被定位于下颚后口咽部（LRO) 的口后部。在此处，感觉更强烈且集中。冷感的持续时间为10至25分钟。
[0189] 实施例4
[0190] 两个患有咳嗽的受试者自愿测试CPS-030溶液。一个受试者由于慢性哮喘而久 咳，另一个受试者由于对草花粉的季节性过敏而具有慢性咳嗽。用连接件应用CPS-030的 溶液对于停止3至4个小时的咳嗽是有效的，但不使用连接件则没有获得有益的效果。受 试者可以用滴定法测量他们的咽喉刺激的感觉以控制咳嗽，且重复给药没有产生任何对于 抗咳嗽效果的脱敏作用。受试者对所获得的明显缓解和在无咳嗽干扰而入睡的能力印象深 刻。
[0191] 其他两个因咽炎而疼痛和嘶哑的个体（一个是由于她作为导游的工作）也测试了 CPS-030溶液。两个人都报告：用连接件应用0. 1毫升溶液后几分钟之内咽喉不适减轻。一 个先前不能舒服地说话的受试者现在能够在随后一小时进行谈话。
[0192] 总之，本文显示：如果可以使用例如适于这一目的的计量设备将药剂的递送局部 地定位于咽的特定区域，那么一些在室温下是液体且最初于1977年合成可能用于化妆品 中的冷却剂具有对于刺激的咽部内层的治疗效果。由于目前用于治疗咽部刺激（在如咳嗽 的情况下）的药物治疗效果有限，本文描述的方法代表了创新的技术。
[0193] 上面描述了本发明的原理、优选的实施方式以及运作模式。但是，本发明不应该被 理解为仅限于所讨论的具体实施方式。相反，上述的实施方式应被视为说明性的而不是限 制性的，且应该理解：可以由本领域的技术人员对于那些实施方式进行变化而不背离本发 明的范围。
[0194]鐘
[0195] 为了更完整地描述和公开本发明和本发明所属领域的技术水平，上文中引用了许 多专利和出版物。这些参考文献的完整列表如下。本文通过引用将这些参考文献中的各个 完整引入本公开，如同各单独的参考文献具体且单独地表明通过引用引入一样。
[0196] Bromm等人，1995, 〃 Effects of menthol and cold on histamine-induceditch and skin reactions in man" , Neuroscience Letters,第 187 卷，第 157-160 页·
[0197] Cherukuri 等 A, 2000, “ Soft and Chewy Cough and Cold ReliefComposition“，2000年6月29曰公开的国际专利公开号WO 00/37044A1.
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[0199] Eisenstadt 等 人， , “ Chewing gum containing cough suppressingagent"，1998年12月8日授予专利权的美国专利5，846，557.[0200] Nagata 等人，2005，〃 qqq title"，J. Exptl. Psychol.，第 31 卷，第 101-109 页.
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[0206] Wei,2006, “ N-Alkylcarbonyl-Amino Acid Ester andN-Alkylcarbonyl-Amino Lactone Compounds and Their Use"，国际专利公开号 WO 2006/103401A2.
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